Фемара (Femara) 2.5 мг, 30 таблеток

ФЕМАРА (FEMARA)
 

Склад:
діюча речовина: letrozole;
1 таблетка містить 2,5 мг летрозолу;
допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний; целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; магнію стеарат; крохмаль кукурудзяний; натрію крохмальгліколят; гідроксипропілм етилцелюлоза; полі етиленгліколь 8000; тальк; титану діоксид (E 171); заліза оксид жовтий (E 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Код АТС L02B G04.
Клінічні характеристики.
Показання.
Ад’ювантна терапія гормон позитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у пост менопаузальний період.
Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у пост менопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном.
Терапія у жінок першого ступеня захворювання на гормонозалежний поширений рак молочної залози у пост менопаузі.
Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у пост менопаузі (природної або спричиненої штучно), які отримували попередню терапію анти естрогенами.
Неоад'ювантна терапія у жінок у пост менопаузі з локалізованим гормон позитивним раком молочної залози, яка надає можливість подальшого хірургічного лікування цих жінок, яким до проведення терапії препаратом Фемара® хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування має відповідати прийнятому стандарту для після операційного періоду.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду. Вагітність, період годування груддю. Хворим із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П’ю). Передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів негативний або невідомий.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі і пацієнти літнього віку. Рекомендована доза Фемари® становить 2,5 мг 1 раз на добу щоденно. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній терапії лікування препаратом Фемара®   має тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. Після стандартної ад’ювантної терапії тамоксіфеном нагляд за хворими та лікування препаратом Фемара®   має тривати протягом 4 років або поки не настане рецидив захворювання. У хворих із метастазами терапію препаратом Фемара®   слід продовжувати до тих пір, доки ознаки прогресу вання захворювання не стануть очевидними. Під час передопераційної підготовки рекомендований регулярний нагляд за хворими. Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.
Діти. Для лікування дітей препарат не застосовують.
Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки або нирок (при кліренсі креатині ну ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Однак пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) слід перебувати під ретельним наглядом лікаря.
Побічні реакції.
Фемара® загалом добре переносилася у всіх дослідженнях як терапія першого і другого ступеня при лікуванні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози у жінок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном. Майже в 1/3 пацієнток, які лікувалися препаратом Фемара® при метастатичних і неоад’ювантних станах, приблизно 75 % пацієнтів при ад’ювантному призначенні (обидві групи приймали і препарат Фемара®, і тамоксифен), і майже 80 % пацієнтів при розширениї ад’ювантній терапій (і Фемара®, і плацебо) спостерігалися побічні реакції. Взагалі побічні реакції, які спостерігалися, мали переважно слабкий або помірно виражений характер, і у більшості випадків були пов'язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звітах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, артралгії, нудоти та стомлюваності.
При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто – ³ 10 %, часто – від ³ 1 % до < 10 %, іноді – від ³ 0,1 % до < 1 %, рідко – від  ³ 0,01 % до < 0,1 %, дуже рідко – < 0,01 %, включаючи окремі випадки.
Інфекції та інвазії: іноді – інфекції сечовидільної системи.
Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи: іноді – біль у пухлинних вогнищах (пацієнти з метастазами/неад’ювантніа терапія).
З боку кровоносної та лімфатичної систем: іноді – лейкопенія, тромбоцит опенія.
Метаболічні порушення: часто – анорексія, підвищення апетиту, гіперхолестеринемія; іноді – генералізований набряк, порушення метаболізму ліпідів.
Психічні порушення: часто – депресія; іноді – хвилювання (у тому числі нервозність, дратівливість), тривожність.
З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; іноді – сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія (у тому числі парестезія, гіпостезія), порушення смакових відчуттів, гострі цереброваскулярні порушення.
З боку органа зору: іноді – катаракта, подразнення слизової оболонки ока, помутніння зору, тромбоз сітківки, відслоювання сітківки.
З боку серцево-судинної системи: іноді – відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт (у тому числі тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен), артеріальна гіпертензія, випадки серцевої ішемії при ад’ювантній терапії, незалежно від причинного зв'язку, у групах, де пацієнти приймали Фемару® і тамоксифен, спостерігалися такі побічні реакції: тромбоемболічні реакції (2,1 % у порівнянні з 3,6 %), стенокардія (1,1 % у порівнянні з 1,0 %), інфаркт міокарда (1,0 % у порівнянні з 0,5 %) і серцева недостатність (0,8 % у порівнянні з 0,5 %);
при поширеній ад’ювантній терапії з медіаною тривалості лікування 60 місяців для Фемари® та 37 місяців для плацебо відзначали наступні побічні реакції: діагностована вперше стенокардія або погіршення її перебігу (1,4 % у порівнянні з 1,0 %), стенокардія, що потребувала хірургічного втручання (0,8 % у порівнянні з 0,6 %), інфаркт міокарда (1,0 % у порівнянні з 0,7 %), тромбоемболічні порушення (0,9 % у порівнянні з 0,3 %), ішемічний інсульт/транзиторні порушення мозкового кровообігу (1,5 % у порівнянні з 0,8 %); рідко – легенева емболія, легенева гіпертензія, артеріальний тромбоз, інсульт, аритмія, перикардит, цереброваскулярний інфаркт.
З боку системи дихання: іноді – задишка, кашель, інтерстиціальні захворювання легень.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді – абдомінальний біль, стоматит, сухість у роті.
З боку гепатобіліарної системи: іноді – збільшення рівня печінкових ферментів; дуже рідко – гепатит.
З боку шкіри: часто – алопеція, посилене потовиділення, висипання (у тому числі еритематозний, плямисто-папульозний, псоріазоподібний та везикулярний висипи); іноді – свербіж, сухість шкіри, кропив’янка; дуже рідко – ангіоедема, анафілактичні реакції, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.
З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; іноді – артрит.
З боку сечовидільної системи: іноді – часте сечовипускання.
З боку репродуктивної системи: іноді – вагінальні кровотечі, виділення або сухість, біль у молочних залозах.
Загальні порушення: дуже часто – припливи крові; часто – стомлюваність (у тому числі астенія та тривожність), периферичний набряк; іноді – підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги.
Дослідження: часто – збільшення маси тіла; іноді – зменшення маси тіла.
Передозування.
Деякі випадки передозування були зафіксовані. Специфічні методи лікування невідомі, у випадку передозування терапія має бути симптоматичною та підтримуючою. У клінічних дослідженнях найвища разова та багаторазова дози препарату, перевірена на здорових добровольцях, складала 30 мг та 5 мг відповідно, остання була перевірена також у пост менопаузальному періоді у хворих на рак молочної залози. Кожна з цих доз добре переносилася. Немає ніяких клінічних підтверджень для індивідуальної дози препарату Фемара® , яка б призводила до небезпечних   для життя симптомів.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Препарат Фемара® протипоказаний для застосування у період вагітності та годування груддю.
Жінки репродуктивного віку
Лікарю слід обгрунтувати необхідність застосування відповідної контрацепції   жінкам репродуктивного віку (включаючи жінок у передменопаузальному періоді або жінок, які вступили до пост менопаузального періоду нещодавно) до підтвердження їх пост менопаузального статусу.
Діти.
Препарат не застосовується у педіатричній практиці.
Особливості застосування.
Порушення функцйї нирок
Немає даних щодо застосування препарата Фемара®   для лікування пацієнток з кліренсом креатині ну < 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику і очікуваного ефекту лікування.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) системна експозиція та час напів виведення летрозолу приблизно вдвічі довший, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.
Вплив на кістки
Існують дані про виникнення остеопорозу та/або переломів кісток при застосуванні препарату Фемара®. У зв’язку з цим протягом терапії рекомендований моніторинг стану кісткової тканини.
Препарат містить лактозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактози або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбціі не повинні застосовувати препарат.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Оскільки при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках сонливість, слід попереджати пацієнток про те, що при виникненні цих симптомів слід відмовитись від керування авто транспортом або роботи зі складними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
У клінічних дослідженнях було показано, що при одночасному застосуванні препарату Фемара®   з циметидином і варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігається.
Аналіз даних клінічних досліджень показав, що клінічно значущої взаємодії Фемари® з іншими препаратами, які часто застосовуються, відзначено не було (наприклад, бензодіазепін, барбітурати, НСПВП, такі як диклофенак натрію, ібупрофен, парацетамол, фуросемід, омепразол).
Клінічного досвіду щодо застосування препарату Фемара®   у комбінації з іншими протипухлинними засобами нині немає.
За результатами досліджень, проведених in vitro, летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – CYP2А 6 і CYP2С 19 (причому останнього – помірно). Ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі у метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол, який застосовується у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні значення у плазмі крові, не має здатності істотно пригнічувати   метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2С 19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С 19 малоймовірні. Однак слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні летрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно за участі вищезазначених ізоферментів, що мають малий діапазон терапевтичної концентрації.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Летрозол – не стероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.
У випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у пост менопаузі естрогени утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (у першу чергу андростендіон і тестостерон), на естрон та естрадіол. Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.
Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.
У здорових жінок у пост менопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг, знижує рівень естрону та ест радіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на  75-78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.
У жінок із поширеною формою раку молочної залози у пост менопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівні ест радіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95 % від початкового рівня. При застосуванні препарату у дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток.
Летрозол – високо специфічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у наднирникових залозах не виявлено. У пацієнток у пост менопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1-5 мг, клінічного значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону,
11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.
У здорових жінок у пост менопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах 0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у пост менопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не відзначено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормону T4 і T3.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (tmax) становить 1 годину при прийомі Фемари® натщесерце і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (Сmax) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація – час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна застосовувати незалежно від приймому їжі.
Розподіл. Зв'язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах майже 80 % від його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизно 82 % радіо активності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об'єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.
Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Метаболічний кліренс летрозолу становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Було виявлено, що перетворення летрозолу на його метаболіт здійснюється під впливом ізоферментів CYP3А 4 і CYP2А 6 цитохрому Р450. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у пост менопаузі 2,5 мг 14С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6 % радіо активності, у калі – 3,8 ± 0,9 %. Принаймні 75 % радіо активності, що виявляється у сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8 % від величини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон'югати карбінолового метаболіту, майже 9 % – на два інші не ідентифіковані метаболіти і 6 % – на незмінений летрозол.
Уявний кінцевий період напів виведення з плазми крові становить приблизно 2 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5-2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У дослідженнях, які проводились у добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатині ну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що після одноразового прийому летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика не змінюється. У подібному дослідженні, проведеному у добровольців з різним станом функції печінки, було встановлено, що в осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П’ю) середні величини площі під кривою «концентрація – час» (AUC) були на 37 % вищі, ніж у здорових осіб, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися в осіб без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у 8 хворих з цирозом печінки та тяжким порушенням її функції (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) було відзначено збільшення AUC на 95 % та t½ на 187 % відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. У зв’язку з тим, що у пацієнтів, які отримували добові дози від 5 мг до 10 мг/день, не спостерігалося збільшення показників токсичності, корекція дози у напрямку її зниження не обгрунтована, хоча такм пацієнтам потрібно перебувати під ретельним наглядом. Крім того, не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатині ну становили 20-50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі крові у 359 пацієнток з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки темно-жовті, круглі, злегка двоопуклі зі скошеними краями; з одного боку маркування «FV», з іншого – «CG».
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °С в недоступному для дітей місці.
Запобігати дії вологи.

Написати відгук