Кеппра (Keppra) 500 мг, 50 таблеток

КЕППРА (KEPPRA)
 

Склад:
діюча речовина: levetiracetam;
1 таблетка містить леветирацетаму 250 мг, 500 мг або 1000 мг;
допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, макрогол 6000, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
плівкове покриття:
таблетки 250 мг: опадрай 85F20694: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, індигокармін (Е 132);
таблетки 500 мг: опадрай 85F32004: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172);
таблетки 1000 мг: опадрай 85F18422: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.
Код ATС N03A Х14.
Клінічні характеристики.
Показання:
монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:
-  парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.
Як додаткова терапія при лікуванні:     
-  парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 6 років, хворих на епілепсію;
міоклонічних судом у дорослих і підлітків від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;
первинногенералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до леветирацетаму або до інших похідних піролідону, а також до будь-яких компонентів препарату.
Спосіб застосування та дози.
Таблетки приймати внутрішньо, запиваючи достатньою кількістю рідини, незалежно від прийому їжі. Добову дозу розподілити на 2 однакових прийоми.
Монотерапія.
Монотерапію дорослих і дітей віком від 16 років слід розпочинати з рекомендованої дози 250 мг  2 рази на добу (500 мг/добу) з подальшим підвищенням дози до 500 мг 2 рази на добу (до 1000 мг/добу) протягом 2 тижнів. Можливе підвищення дози на 250 мг 2 рази на добу (на 500 мг/добу) кожні 2 тижні, залежно від клінічного ефекту. Максимальна добова доза становить 1500 мг   2 рази на добу (3000 мг/добу).
Додаткова терапія.
Лікар має призначити найбільш відповідну лікарську форму, спосіб застосування та кількість прийомів препарату залежно від маси тіла та дози.
Як  додаткову  терапію дітям віком до 6 років слід  розпочинати з дози 10 мг/кг  маси  тіла 2 рази на добу. Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг 2 рази на  добу.  Дозу  не  можна  збільшувати  чи  зменшувати  більше  ніж  на
10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу.
Лікування дітей з масою тіла 25 кг або менше бажано розпочинати з розчину леветирацетаму для перорального застосування 100 мг/мл.
Дітям з масою тіла більше 50 кг дозування призначають за схемою, наведеною для дорослих.
Дорослим та дітям віком від 12 років з масою тіла більше 50 кг лікування слід розпочинати з дози 1000 мг (500 мг 2 рази на добу). Залежно від клінічної картини і переносимості препарату добову дозу можна збільшити до максимальної 1500 мг 2 рази на добу. Змінювати дозу на 500 мг 2 рази на добу можна кожні 2-4 тижні.
Оскільки леветирацетам виводиться з організму нирками, при призначенні препарату пацієнтам із нирковою недостатністю й пацієнтам літнього віку дозу слід коригувати залежно від рівня кліренсу креатиніну (КК).
КК для чоловіків можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну, за формулою:
                                         [140 ─ вік (у роках)] × маса тіла (кг)
         КК (мл/хв) = --------------------------------------------------------------
                                                   72× КК сироват. (мг/дл)
КК для жінок можна розрахувати, помноживши отримане значення на коефіцієнт 0,85.
Потім КК коригують відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:
                                                  КК (мл/хв)
         КК (мл/хв/1,73м2) = ---------------------------×1,73м2
                                                ППТ пацієнта (м2)
Режим дозування при нирковій недостатності дорослим та підліткам з масою тіла більше 50 кг.

*У перший день лікування рекомендується прийом насичувальної дози 750 мг.
** Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 250-500 мг.
Для підлітків молодшого віку, дітей та немовлят застосовують таку формулу (формула Шварца):
                                 Зріст  (см) × ks
КК (мл/хв) = ---------------------------------
                            КК сироватки (мг/дл)
У дітей віком до 13 років та підлітків-дівчаток ks= 0,55; у підлітків-хлопців ks= 0,7.
Рекомендації щодо корекції дози для дітей та підлітків із порушенням функції нирок з масою тіла менше 50 кг

(1) У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 15 мг/кг.
(2) Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5-10 мг/кг.
Для пацієнтів зі слабким та помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв/1,73м2 добову підтримуючу дозу рекомендовано знизити на 50 %.
Пацієнтам літнього віку (віком від 65 років) з нирковою недостатністю необхідно коригувати дозу відповідно до кліренсу  креатинину (див. таблицю).
Побічні реакції.
Нижче наведено побічні реакції, відзначені у ході контрольованих клінічних досліджень.

Передозування.
Симптоми. Сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, сплутаність свідомості, кома.
Лікування: прийом активованого вугілля й промивання шлунка. Спеціального антидоту немає. При необхідності проводять симптоматичне лікування в умовах стаціонару з використанням гемодіалізу (виводиться до 60 %).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Належних даних щодо застосування леветирацетаму вагітним жінкам немає. Результати досліджень на тваринах свідчать про наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини невідомий. Леветирацетам не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків абсолютної необхідності. Як і у випадку інших протиепілептичних препаратів, фізіологічні зміни у період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму.    Зниження     концентрації     леветирацетаму    найбільш    виражене    у
ІІІ триместрі (до 60 % від вихідної концентрації до вагітності). Припинення застосування протиепілептичних засобів може призвести до загострення хвороби, що може зашкодити матері та плоду.
Леветирацетам проникає у грудне молоко. Тому у період лікування препаратом годування груддю не рекомендоване. Однак, якщо леветирацетам необхідно застосовувати у період годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування та важливість годування груддю.
Діти.
Препарат у формі таблеток не рекомендований для застосування дітям віком до 6 років. Вікові обмеження, зумовлені формою захворювання, надані у розділі «Показання». Дітям віком до 6 років або маса тіла яких менше 25 кг, лікування слід розпочинати з препарату Кеппра®, оральний розчин, 100 мг/мл, у комплекті з дозуючим пристроєм.
Особливості застосування. У разі необхідності припинення прийому препарату відміну рекомендується проводити поступово (наприклад, для дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг та більше зменшуючи дозу  500  мг  2  рази  на  добу  кожні  2-4  тижні;  дітям  та  підліткам з масою  тіла  менше 50  кг  зменшувати  разову  дозу  слід  не  більше  ніж  на  10  мг/кг  2  рази  на  добу кожні 2 тижні).
Пацієнтам із нирковою недостатністю може знадобитися корекція дози леветирацетаму. Пацієнтам із тяжкими порушеннями печінкових функцій рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як визначати дозу препарату.
Випадки суїциду, спроб суїдицу та суїцидальних думок відзначалися у пацієнтів на тлі лікування леветирацетамом. Пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних думок своєму лікарю.
Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (віком від 65 років) при тяжких порушеннях функції печінки або нирковій недостатності.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Досліджень з вивчення впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість, запаморочення і інші симптоми, пов'язані із впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або в процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними, займаючись діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Препарат не взаємодіє з іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон). Слід враховувати, що кліренс леветирацетаму на 22 % вище у дітей, які приймають ферментовмісні протисудомні засоби. Корекція дози не потрібна.
Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) – препарат, що блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими. Очікується, що інші препарати, що виводяться за допомогою активної канальцієвої секреції, також здатні знижувати нирковий кліренс метаболіту. Вплив леветирацетаму на пробенецид не досліджувався, вплив леветирацетаму на інші препарати, що активно секретуються, наприклад НПЗП, сульфонаміди та метотрексат невідомий.
Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні ЛГ та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину й варфарину; значення протромбінового часу залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби й варфарин, у свою чергу, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.
Немає даних щодо впливу антацидних препаратів на всмоктування леветирацетаму. Ступінь всмоктування леветирацетаму не змінювався залежно від прийому їжі, але швидкість всмоктування знижувалася. Даних щодо взаємодії леветирацетаму з алкоголем немає.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через Са2+ канали N-типу та зниження вивільнення Ca2+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого струму, зумовлене дією цинку та β-карболінами. Крім того, у ході досліджень in vitro леветирацетам зв'язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв'язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість леветирацетаму та відповідних аналогів до білка синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.
Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинногенералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.
Активність препарату підтверджена щодо як фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція).
Фармакокінетика.
Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика носить линійний характер, не залежить від часу та характеризується низькою між- та інтрасуб'єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.
Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівні препарату у плазмі крові можна передбачити, виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у мг/кг маси тіла. Тому необхідно відстежувати плазмові рівні леветирацетаму немає потреби.
У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині та плазмі крові (співвідновшення концентрацій у слині/плазмі коливалося від 1 до 1,7 для таблеток та через 4 години після прийому орального розчину).
Всмоктування. Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100 %. Пікові концентрації у плазмі крові (Cmax) досягаються через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосування препарату 2 рази на добу. Пікові концентрації (Cmax) зазвичай становлять 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг 2 рази на добу відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.
Розподіл. Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні   його  основний  метаболіт   значним   чином  не  зв'язуються  з  білками  плазми   крові (< 10 %). Об'єм розподілу леветирацетаму приблизно становить від 0,5 до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об'єму води в організмі.
Метаболізм. Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24 % дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту – ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великої кількості клітин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.
Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6 % від дози), другий – внаслідок розімкнення піролідинового кільця (0,9 % від дози).
Інші невизначені компоненти становили лише 0,6 % від дози.
Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму чи його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.
У ході досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro.
У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявляв слабкий вплив або ж зовсім не впливав на кон'югацію етинілестрадіолу чи на CYP1A1/2. У високих концентраціях (680 мкг/мл) леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4, однак у концентраціях, наближеніх до Cmax після повторного застосування 1500 мг 2 рази на добу, цей вплив не був біологічно значущим. Тому взаємодія леветирацетаму з іншими речовинами малоймовірна.
Виведення. Період напіввиведення препарату з плазми крові у дорослих становив 7±1 годину і не залежав від дози, шляху введення чи частоти застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.
Основна кількість препарату, в середньому 95 % дози, виводилася нирками (приблизно 93 % дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводиться лише 0,3 % дози.
Кумулятивне виведення з сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66 % та 24 % від дози відповідно в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом гломерулярної фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції на додачу до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.
Пацієнти літнього віку.
У літніх пацієнтів період напіввиведення зростає приблизно на 40 % (10-11 годин). Це пов'язано з погіршенням функцій нирок у цієї популяції.
Діти віком 4-12 років.
Після застосування разової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію, період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс становив 1,43 мл/хв/кг. Після повторного перорального застосування (20-60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (4-12 років) леветирацетам всмоктувався швидко. Пікові концентрації у плазмі крові досягалися через 0,5-1 годину після прийому дози. Пікові концентрації та площа зони під кривою залежності концентрації від часу зростали лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин; видимий загальний кліренс – 1,1 мл/хв/кг.
Порушення функції нирок.
Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримуючу добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).
В ануричних пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу виводився 51 % леветирацетаму.
Порушення функції печінки.
Фармакокінетика леветирацетаму не змінювалася у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки (клас А та В за шкалою Чайлда-П'ю). У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П'ю) загальний кліренс був на 50 % нижче, ніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки, але це було обумовлено переважно зниженням ниркового кліренсу.
Пацієнтам із легкими та помірними порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжким порушенням печінкових функцій кліренс креатиніну може не повною мірою відображати тяжкість ниркової недостатності. Тому, якщо кліренс креатиніну становить < 60 мл/хв/1,73 м2, підтримуючу добову дозу рекомендується зменшити на 50 %.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки 250 мг: довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою блакитного кольору, з рискою; з одного боку від риски способом тиснення нанесено «uсb», з другого – «250»;
таблетки 500 мг: довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з рискою; з одного боку від риски способом тиснення нанесено «uсb», з другого – «500»;
таблетки 1000 мг: довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з рискою; з одного боку від риски способом тиснення нанесено «uсb», з другого – «1000».
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Написати відгук