Лівіал (Livial) 2.5 мг, 28 таблеток

ЛІВІАЛ (LIVIAL)
 

Склад:
діюча речовина: 1 таблетка містить 2,5 мг тиболону;
допоміжні речовини: крохмаль картопляний; магнію стеарат; аскорбілпальмітат; лактоза, моногідрат.
Лікарська форма.
Таблетки.
Фармакотерапевтична група.
Гормони статевих залоз і препарати, що застосовують при патології статевої сфери. Інші естрогени.
Код АТС G03C X01.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування симптомів дефіциту естрогену у жінок у пост менопаузі, якщо менопауза настала більш ніж рік тому.
Запобігання остеопорозу в пост менопаузі у жінок з високим ризиком майбутніх переломів при непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших лікарських препаратів для запобігання остеопорозу.
Рішення про призначення тиболону має базуватись на оцінці індивідуальних чинників ризику; для пацієнтів віком від 60 років слід брати до уваги ризик виникнення інсульту.
Протипоказання.
Вагітність та годування груддю.
Підозра на рак молочної залози, його наявність в даний час або в анамнезі.
Підозра на злоякісні естроген залежні пухлини (наприклад, рак ендометрія) або їхня наявність в даний час.
Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.
Нелікована гіперплазія ендометрія.
Ідіопатична тромбоемболія в анамнезі або венозна тромбоемболія в даний час (тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії).
Артеріальні тромбоемболічні захворювання в анамнезі (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда, інсульт або транзиторне ішемічне порушення мозкового кровообігу).
Гостре захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі до нормалізації печінкових проб.
Відома гіпер чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
Порфірія.
Спосіб застосування та дози.
Рекомендована доза становить 1 таблетку на добу. Необхідності в корекції дози для пацієнток літнього віку немає. Таблетки необхідно приймати разом з невеликою кількістю води або іншими напоями щодня, бажано в один і той же час. Для ініціації та продовження лікування симптомів пост менопаузи необхідно застосовувати найменшу ефективну дозу впродовж короткого періоду. При лікуванні препаратом Лівіал® не слід окремо застосовувати прогестагени.
Початок застосування препарату Лівіал®.
Жінкам із природною менопаузою рекомендується починати лікування препаратом Лівіал® не раніше як за 12 місяців після останньої природної кровотечі. В разі менопаузи, що настала після хірургічного втручання, лікування препаратом Лівіал® можна розпочинати негайно.
Перед початком прийому препарату Лівіал® причина будь-якої нерегулярної/позапланової вагінальної кровотечі, як при застосуванні гормонозамісної терапії (ГЗТ), так і без неї, має бути діагностована для виключення злоякісного новоутворення.
Перехід з послідовного або безперервного застосування комбінованого лікарського препарату ГЗТ.
При переході з послідовного режиму застосування ГЗТ, застосування препарату Лівіал® слід починати наступного дня після завершення попереднього режиму. Якщо перехід відбувається з безперервного режиму застосування комбінованого препарату ГЗТ, то лікування препаратом Лівіал® можна розпочинати у будь-який час.
Пропущена доза.
Пропущену дозу необхідно прийняти відразу ж, як тільки пацієнт про неї згадає, якщо затримка становить не більше 12 годин. Якщо затримка у прийомі становить більше, ніж 12 годин, наступну дозу приймають у звичайний для цього час. Пропуск дози може збільшити вірогідність проривної кровотечі або кров'янистих виділень.
Побічні реакції.
Цей розділ описує побічні реакції, що були зареєстровані у 21 плацебо-контрольованому дослідженні (включаючи LIFT дослідження) на 4079 жінок, які отримували терапевтичні дози тиболону (1,25 мг або 2,5 мг), та 3476 жінок, які отримували плацебо. Тривалість лікування становила від 2 місяців до 4,5 років. Таблиця, наведена нижче, містить інформацію про побічні реакції, що виникали під час лікування тиболоном частіше у порівнянні з плацебо.

*більшість становить доброякісні зміни. Патологія шийки матки (церві кальна карцинома) не збільшувалась під час застосування тиболону у порівнянні з плацебо.
Також спостерігалися такі побічні реакції: запаморочення, висипання, свербіж, себорейний дерматоз, головний біль, мігрень, порушення зору (включаючи розпливчастий зір), розлади шлунково-кишкового тракту, депресія, набряки, вплив на скелетно-м’язову систему, наприклад, артралгія, міалгія, зміни показників функцій печінки.
Рак молочної залози.
Дослідження MWS повідомило, що застосування різних типів комбінованої естроген-прогестагенової ГЗТ асоціювалося з вищим ризиком виникнення раку молочної залози (ЧР = 2,00, 95 % ДІ: 1,88-2,12), ніж при застосуванні одного естрогену (ЧР = 1,30, 95 % ДІ: 1,21-1,40), або 2,5 мг тиболону (ЧР = 1,45; 95 % ДІ 1,25-1,68), порівняно з жінками, які ніколи не застосовували ГЗТ.
Дослідження MWS, ґрунтуючись на даних про середній коефіцієнт захворюваності на рак молочної залози в розвинутих країнах, показало, що:
- для жінок, які не застосовували ГЗТ або тиболон, очікується, що приблизно у 32 із 1000 жінок у віці 50-64 років буде діагностований рак молочної залози.
- для 1000 жінок, які застосовують ГЗТ в даний час або нещодавно, кількість додаткових випадків раку молочної залози протягом відповідного періоду становитиме:
для жінок, котрі застосовують естрогени як замісну моно терапію: між 0 і 3 (найкраща оцінка = 1,5) для 5-річного застосування, між 3 і 7 (найкраща оцінка = 5) для 10-річного застосування;
для жінок, які застосовують комбіновану естроген-прогестагенну ГЗТ: між 5 і 7 (найкраща оцінка = 6) для 5-річного застосування, між 18 і 20 (найкраща оцінка = 19) для 10-річного застосування.
Для жінок, які приймають тиболон, кількість додаткових випадків раку молочної залози була порівнянна тим, що спостерігались при застосуванні естрогенів як моно терапії.
Рак ендометрія.
Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження, що включає жінок, які не досліджувались на порушення ендометрія на базовому рівні, і, таким чином, які відобразили клінічну практику, виявило найвищий ризик розвитку раку ендометрія (дослідження LIFT, середній вік пацієнток
68 років). У цьому дослідженні не було діагностовано жодного випадку раку ендометрія в плацебо групі (n=1,773) через 2,9 років в порівнянні з 4 випадками раку ендометрія у тиболон-групі (n=1,746). Це відповідає діагнозу в 0,8 додаткових випадків розвитку раку ендометрія для кожних 1000 жінок, які впродовж одного року в цьому дослідженні застосовували тиболон.
Інсульт.
2,9-річне рандомізоване контрольоване дослідження показало підвищення в 2,2 рази ризику розвитку інсульту у жінок (середній вік - 68 років), які приймали тиболон у дозі 1,25 мг (28/2249) у порівнянні з плацебо (13/2257). Більшість (80 %) інсультів були ішемічними.
Ризик розвитку інсульту початково тісно пов'язаний з віком. Таким чином, базовий коефіцієнт захворюваності через 5 років буде становити 3 із 1000 жінок у віці 50-59 років та 11 з 1000 жінок у віці 60-69 років.
Для жінок, які приймають тиболон упродовж 5 років, очікується, що кількість додаткових випадків інсульту становитиме приблизно 4 на 1000 жінок та 13 на 1000 жінок у віці 60-69 років.
Інші побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні естроген-прогестагенної терапії: естроген залежні доброякісні та злоякісні новоутворення (наприклад, рак ендометрія), венозна тромбоемболія (тобто, при застосуванні ГЗТ тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок або таза, емболія легеневої артерії є більш розповсюдженими, ніж за відсутності лікування ГЗТ), інфаркт міокарда, захворювання жовчного міхура, захворювання шкіри та підшкірної тканини (хлоазма, мультиформна еритема, нодозна еритема, судинна пурпура), деменція.
Передозування.
Гостра токсичність тиболону у тварин дуже низька. Тому поява симптомів передозування малоймовірна навіть при прийомі декількох таблеток одночасно. При гострому передозуванні можуть виникнути нудота, блювання та вагінальна кровотеча. Специфічного антидоту не існує. За необхідності слід застосувати симптоматичну терапію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Інформації про безпеку і ефективність застосування препарату Лівіал® під час вагітності не існує. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив на репродуктивну систему. Для людей потенційний ризик невідомий, тому Лівіал® протипоказаний для застосування під час вагітності. Якщо вагітність виникне під час лікування препаратом Лівіал®, його застосування слід негайно припинити.
Препарат протипоказаний у період годування груддю.
Особливості застосування.
При лікуванні симптомів пост менопаузи тиболон слід застосовувати лише при їхньому несприятливому впливі на якість життя пацієнта. В інших випадках необхідно ретельно оцінити співвідношення ризику та користі; застосування тиболону слід продовжувати лише в тих випадках, коли користь перевищує ризики.
Слід ретельно оцінювати ризик розвитку інсульту, раку молочної залози і раку ендометрія у жінок з інтактною маткою в залежності від їхніх індивідуальних чинників ризику; при цьому необхідно враховувати частоту та характеристики захворювань, виходячи з їхньої відповіді на лікування, захворюваність і смертність.
Медичне обстеження/подальше спостереження.
Перед початком застосування або поновленням ГЗТ необхідно зібрати повну історію хвороби та сімейний анамнез. З урахуванням отриманої інформації, протипоказань та застережень до застосування необхідно провести фізичне обстеження (включаючи тазову ділянку та молочні залози). Під час лікування рекомендується проводити періодичні обстеження з частотою та характером, адаптованими для кожної жінки окремо. Жінок необхідно проінформувати щодо того, про які зміни в молочних залозах вони мають повідомити лікаря чи медсестру. Дослідження, включаючи мамографію, необхідно проводити відповідно до прийнятих в даний час практик скринінгу, модифікованих до клінічної необхідності кожного пацієнта.
Стани, що вимагають спостереження.
Необхідне ретельне спостереження за пацієнтом, якщо хоча б одне із перерахованих захворювань існує на даний момент, виникало раніше або його симптоми посилились під час вагітності або попередньої гормональної терапії (захворювання можуть рецидиву вати або їхні симптоми можуть посилюватися під час застосування препарату Лівіал®):
лейоміома (фіброма матки) або ендометріоз.
Тромбоемболічні захворювання в анамнезі або наявність факторів ризику для їхнього розвитку.
Фактори ризику розвитку естроген залежних пухлин, наприклад, спадковість 1-го ступеня для раку молочної залози.
Артеріальна гіпертензія.
Порушення функції печінки (наприклад, гепатоаденома).
Цукровий діабет із залученням судин або без залучення.
Жовчнокам'яна хвороба.
Мігрень чи сильний головний біль.
Системний червоний вовчак.
Гіперплазія ендометрія в анамнезі.
Епілепсія.
Астма.
Отосклероз.
Причини для негайної відміни терапії.
Терапію необхідно припинити при виявленні протипоказань, а також при жовтяниці або погіршенні функцій печінки, істотному підвищенні кров'яного тиску, нового нападу головного болю за типом мігрені.
Рак ендометрія.
Наявні дані з рандомізованих контрольованих досліджень суперечливі, наглядові дослідження послідовно демонстрували, що жінки, яким призначають тиболон під час звичайної клінічної практики, мають підвищений ризик розвитку раку ендометрія або у них діагностується рак ендометрія. У цих дослідженнях ризик розвитку раку підвищувався при збільшенні терміну застосування. Тиболон збільшує товщину стінки ендометрія, що визначалося за допомогою трансвагінального ультразвуку.
Протягом перших місяців терапії препаратом можуть спостерігатися проривні кровотечі та кров'яні виділення. Пацієнток необхідно проінформувати про необхідність повідомлення про будь-які проривні кровотечі або кров'яні виділення, якщо вони тривають через 6 місяців після початку лікування або продовжуються після припинення лікування. Жінка має пройти гінекологічне обстеження, що включає біопсію ендометрія для виключення злоякісного новоутворення.
Рак молочної залози.
Дані відносно ризику розвитку раку молочної залози при застосуванні тиболону недостатні. Дослідження Мільйона Жінок (MWS) визначило значне підвищення ризику розвитку раку молочної залози при застосуванні тиболону в дозі 2,5 мг. Ризик стає очевиднішим через декілька років застосування та підвищується при подальшому застосуванні, повертаючись до базового рівня в межах декількох (≤ 5) років після припинення лікування. Ці результати неможливо було підтвердити у дослідженні з використанням Дослідницької Бази Даних Лікарів Загальної Практики.
Венозна тромбоемболія.
Естроген на або естроген-прогестагенна ГЗТ асоціюється з підвищенням відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легень.
Одне рандомізоване контрольоване дослідження і епідеміологічні дослідження виявили, що ризик для жінок, які застосовують ГЗТ, є в 2-3 рази вище в порівнянні з жінками, які не застосовують ГЗТ. Для жінок, які не застосовують ГЗТ, передбачається, що кількість випадків захворювання ВТЕ, що виникнуть через 5 років, становитиме 3 з 1000 жінок у віці 50-59 років та 8 з 1000 жінок у віці 60-69 років.
Передбачається, що у здорових жінок, які застосовують ГЗТ впродовж 5 років, кількість додаткових випадків захворювання через 5 років становитиме 2-6 (найкраща оцінка = 4) із 1000 жінок у віці 50-59 років і 5-15 (найкраща оцінка = 9) з 1000 жінок у віці 60-69 років. Частота захворювань вища в перший рік застосування ГЗТ. Невідомо, чи має Лівіал® такі ж рівні ризику.
Загальновизнаними чинниками ризику ВТЕ є індивідуальна медична історія або родинний анамнез, ожиріння тяжкого ступеня (ІМТ > 30 кг/м2) і системний червоний вовчак (СЧВ). Роль варикозного розширення вен при ВТЕ не встановлена.
У пацієнтів з ВТЕ в анамнезі або діагностованими тромбофілічними станами існує підвищений ризик розвитку ВТЕ, що може збільшуватися при ГЗТ.
Необхідно ретельно дослідити особистий або родинний анамнез на наявність тромбоемболій або спонтанного аборту, що повторюється, для виключення схильності до тромбофілії. До тих пір, поки не буде виконана ретельна оцінка тромбофілічних чинників, або не буде ініційовано лікування антикоагулянтами, застосування ГЗТ у таких пацієнтів має розглядатися як протипоказання. Жінки, які вже перебувають на лікуванні антикоагулянтами, вимагають уважного аналізу співвідношення ризику і користі для застосування ГЗТ.
Ризик ВТЕ може бути тимчасово підвищений при пролонгованій іммобілізації, численних травмах або оперативному втручанні. Як і для всіх пацієнтів після операції, необхідно приділяти ретельну увагу профілактичним заходам для запобігання розвитку ВТЕ.
Якщо після пролонгованої іммобілізації має слідувати планова операція (особливо, абдомінальна хірургія або ортопедична операція на нижніх кінцівках), то необхідно розглянути питання про тимчасове припинення ГЗТ за 4-6 тижнів, якщо це можливо. Лікування не має поновлюватися доти, поки пацієнт не буде повністю мобілізований.
Якщо ВТЕ розвивається після ініціації терапії, застосування препарату слід припинити. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти лікарю про наявність потенційного тромбоемболічного симптому (наприклад, хворобливі набряки ніг, раптовий біль у грудній клітині, диспное).
Хвороба коронарних артерій (ХКА).
З рандомізованих контрольованих досліджень доказів на користь для серцево-судинної системи при тривалому застосуванні кон'югованних естрогену і медроксипрогестеронацетату (МПА) не існує. Два великих клінічних дослідження (WHI і HERS, тобто Серце і Дослідження Естроген/прогестин Заміщення) продемонстрували можливість підвищення ризику захворювань серцево-судинної системи в перший рік застосування препарату, при цьому жодної користі не спостерігалося.
Для інших ГЗТ препаратів дані з рандомізованих контрольованих досліджень з вивчення ефектів на серцево-судинну систему або смертність обмежені. Таким чином, невідомо, чи поширюються ці дані на інші ГЗТ препарати.
Інсульт.
Тиболон збільшує ризик ішемічного інсульту з першого року лікування. Ризик інсульту тісно пов'язаний з віком і, таким чином, вплив тиболону є вищим у літньому віці.
Рак яєчників.
У декількох епідеміологічних дослідженнях тривале (щонайменше 5-10 років) застосування моноестрогенної ГЗТ жінками з видаленою маткою асоціювалося з підвищеним ризиком розвитку раку яєчників. Невідомо, чи має тривале застосування комбінованої ГЗТ інший ризик, ніж застосування моноестроген них препаратів.
Інші стани.
Препарат містить лактозу. При рідкісній спадковій непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа або мальабсорбції глюкози/галактози застосовування препарату не показане.
Лівіал® не призначений для застосування в якості контрацептивного засобу.
Лікування препаратом Лівіал® призводить до очевидного дозозалежного зниження ЛВП холестерину (з 16,7 % при застосування дози 1,25 мг, до – 21,8 % при застосуванні дози 2,5 мг через 2 роки). Загальні рівні три гліцеридів та ліпопротеїнів також знижуються. Зниження загального холестерину і ліпопротеїнів дуже низької щільності не залежить від дози. Рівні ліпопротеїнів низької щільності не змінюються. Клінічне значення цієї інформації невідоме.
Естрогени можуть спричинити затримку рідини, тому необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами з порушенням функцій серцево-судинної системи та нирок.
За жінками з гіпертри гліцеридемією в анамнезі необхідне спостереження під час естроген-заміщення або ГЗТ, оскільки існує інформація про рідкі випадки значного підвищення рівня три гліцеридів у плазмі крові, що призводило до панкреатиту.
Терапія препаратом призводить до дуже незначного зниження тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ) і загального T4. Рівні загального T3 не змінюються. Лівіал® знижує рівень глобуліну, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ), тоді як не відбувається дії на рівень глобуліну, що зв'язує кортикостероїди (ЗГК) і циркулюючого кортизолу.
Достатніх даних з поліпшення когнітивної функції не існує. З WHI дослідження існує інформація про підвищений ризик розвитку деменції у жінок, які стали постійно використовувати комбінацію кон'югованих естрогену і МПА у віці після 65 років. Невідомо, чи придатні ці дані для молодших жінок в періоді пост менопаузи або для інших ГЗТ препаратів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Препарат не впливає на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Оскільки Лівіал® підвищує фібринолітичну активність крові, тому при одночасному прийомі можливе потенціювання дії антикоагулянтів (наприклад, варфарину). Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату Лівіал® та антикоагулянтів, особливо на початку та при припиненні лікування.
Дослідження in vivo продемонструвало, що одночасне застосування з тиболоном помірно впливає на фармакокінетику P450 цитохрому 3A4 субстрату мідазоламу. На підставі цього можна очікувати взаємодії лікарського засобу з іншими CYP3A4 субстратами, проте клінічна релевантність залежить від фармакологічних і фармакокінетичних властивостей залученого субстрату.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Після перорального прийому тиболон швидко метаболізується в 3 компоненти, що впливають на фармакодинаміку препарату. Два метаболіти (3α-OH-тиболон та 3β-OH-тиболон) виконують естроген подібну роль, тоді як третій метаболіт (∆4-ізомер тиболону) виконує прогестаген- і андрогеноподібну роль. Лівіал® заміщує втрату естрогену та полегшує симптоми, спричинені менопаузою і запобігає розвитку остеопорозу в період менопаузи або оваріектомії.
In vitro дослідження.
In vitro дослідження припускають, що тиболон впливає на селективні тканинні ефекти у зв'язку з локальним метаболізмом і локальною дією на ферментну систему. Головним чином ∆4-ізомер формується в ендометріальній тканині і в молочній залозі; тиболон пригнічує фермент сульфоестеразу і за допомогою цього скорочує рівні 3-ОН-тиболон метаболітів у цій тканині. Клінічна релевантність цих досліджень невідома.
Інформація з клінічних досліджень препарату Лівіал®.
Полегшення симптомів, пов'язаних з дефіцитом естрогену.
- Полегшення симптомів менопаузи зазвичай відбувається протягом перших тижнів лікування.
Вплив на ендометрій і характер кровотечі.
- Повідомлялося про гіперплазію і рак ендометрія у пацієнтів, які застосовують тиболон.
- Повідомлялося про аменорею, що виникла у 88 % жінок, які застосовували тиболон у дозі
2,5 мг через 12 місяців лікування. Проривна кровотеча і кров'яні виділення відмічались у 32,6 % жінок під час перших 3 місяців лікування і у 11,6 % жінок через 11-12 місяців застосування препарату.
Запобігання остеопорозу.
- Дефіцит естрогену в менопаузі асоціюється з підвищеним кістковим метаболізмом і зниженням кісткової маси. Захист є ефективним доти, поки продовжується лікування. Після припинення ГЗТ кісткова маса зменшувалася з коефіцієнтом, подібним тому до того, що спостерігався у жінок, які не застосовують ГЗТ.
- У дослідженні LIFT при застосуванні тиболону кількість жінок (середній вік 68 років) з новими вертебральними тріщинами в порівнянні з плацебо протягом 3 років лікування скоротилася
(ITT: вірогідність успішного результату при застосуванні тиболону щодо плацебо 0,57; 95 %
ДІ [0,42, 0,78]).
- Через 2 роки лікування препаратом Лівіал® (2,5 мг) підвищення мінеральної щільності кісток (МЩК) поперекового відділу становило 2,6 ± 3,8 %. Відсоток жінок, в яких зберігалася або збільшувалася МЩК у поперековій зоні під час лікування становив 76 %. Друге дослідження підтвердило ці результати.
- Лівіал® (2,5 мг) також чинить вплив на МЩК стегна. В одному дослідженні підвищення МЩК у шийці стегнової кістки через 2 роки становило 0,7 ± 3,9 % і 1,7 ± 3,0 % у всьому стегні. Відсоток жінок, у яких зберігалася або підвищувалася МЩК у ділянці стегна під час лікування, становив 72,5 %. Друге дослідження показало, що підвищення МЩК у шийці стегнової кістки через 2 роки становило 1,3 ± 5,1 % і 2,9 ± 3,4 % у всьому стегні. Відсоток жінок, у яких зберігалася або підвищувалася МЩК у ділянці стегна під час лікування становив 84,7 %.
Вплив на молочну залозу.
- У клінічних дослідженнях у жінок, які застосовували Лівіал®, мамо графічна щільність порівняно з плацебо не збільшувалася.
Фармакокінетика. Після перорального застосування тиболон швидко та значною мірою абсорбується. У зв'язку зі швидким метаболізмом рівні концентрації тиболону в плазмі крові незначні. Рівні ∆4-ізомера тиболону в плазмі крові також невисокі. Таким чином, деякі фармакокінетичні параметри неможливо визначити. Пікові рівні в плазмі крові 3α-OH- та 3β-OH-метаболітів високі, але акумуляції не відбувається.
Фармакокінетичні параметри препарату Лівіал® (2,5 мг).

SD = одноразова доза; MD = багаторазова доза
Екскреція тиболону, головним чином, відбувається у формі кон'югованих (переважно сульфатованих) метаболітів. Частина введеної сполуки виділяється з сечею, але більшість – з фекаліями.
Прийом їжі не впливає на абсорбцію препарату.
Фармакокінетичні параметри тиболону та його метаболітів не залежать від функції нирок.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі, плоскі, зі скошеними краями таблетки білого кольору, з одного боку з написом “ОРГАНОН*”, з іншого - “МК” над “2”.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла та вологи місці при температурі 2 – 25 º С.

Написати відгук