Метотрексат Ebewe (Methotrexat) 5 мг, 50 таблеток

МЕТОТРЕКСАТ ЕБЕВЕ (METHOTREXAT EBEWE)
 

Загальна характеристика:
міжнародна тахімічна назви:methotrexate; 4-аміно-N10-метилптероїлглутамінова кислота;
основні фізико-хімічні властивості: Метотрексат “Ебеве” 2,5 мг: плоско циліндричні таблетки з фаскою світло-жовтого кольору, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин або вкраплень метотрексату від жовтого до оранжевого кольору;
Метотрексат “Ебеве”5 мг: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою для поділу зодного боку, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин або вкраплень метотрексату від жовтого до оранжевого кольору;
Метотрексат “Ебеве”10 мг: капсулоподібні двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою дляподілу з одного боку, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин або вкраплень метотрексату від жовтого до оранжевого кольору;
склад: 1 таблетка містить 2,5 мг, 5 мг або 10 мгметотрексату;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний.
Форма випуску. Таблетки.
Фармакотерапевтичнагрупа. Антинеопластичнізасоби. Антиметаболіти. Код АТС L01BA01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Метотрексат – похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно пригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленнюдигідрофолату до тетрагідрофолату, який є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка кишечнику, клітини сечового міхура, звичайно більш чутливі до метотрексату. Коли проліферація злоякісних тканин швидша за нормальну, метотрексат може порушувати їхній розвиток, не завдаючи не зворотної шкоди нормальним тканинам.
Механізм діїметотрексату при ревматоїдному артриті невідомий, можливо, він впливає наімунні функції.
При псоріазі швидкість реплікації епітеліальних клітин у шкірі набагато вища за нормальну. Ця різницяу швидкості проліферації є підгрунтям для використання метотрексату для контролю псоріатичного процесу.
Фармакокінетика. Після перорального прийомуМетотрексату " Ебеве" у таблетках (2´2,5 мг) препарат швидко абсорбується (Tmax=0,83 год). Середня максимальна концентраціяметотрексату у сироватці крові становить 170 нг/мл.
Метотрексатконкурує з відновленими фолатами за носій активної транспортної системи, яка здійснює перенос речовин через клітинні мембрани. При концентраціяхметотрексату в сироватці крові понад 100 мкмоль пасивна дифузія стає головним механізмом надходження метотрексату до клітин. Приблизно 50% метотрексатузв'язується з білками плазми крові.
Після перорального застосування метотрексат не перетинає гематоенцефалічний бар'єр у терапевтичних кількостях.
Метотрексатоборотно зв'язується з плевральним ексудатом і асцитичною рідиною, внаслідок чого період його виведення з організму значно збільшується.
Головними метаболітами метотрексату є 7-гідроксиметотрексат,2,4-діаміно-N-метилптероїнова кислота (DAMPA) і поліглутамат метотрексату.7-гідроксиметотрексат продукується печінковою альдегідоксидазою. Хоча 7‑ гідроксиметотрексатмає у 200 разів слабшу спорідненість з дигідрофолатредуктазою, він може відігравати важливу роль у процесах клітинного захоплення метотрексату, поліглутамації та інгібування синтезу ДНК. 2,4-діаміно-N-метилптероїновакислота (DAMPA) продукується ентеральною бактеріальною карбоксипептидазою. Поліглутамація метотрексату є наслідком внутрішньоклітинної акумуляції сполуки, коли внутрішньоклітинна концентрація метотрексату не знаходиться в рівновазі з позаклітинною. Оскільки метотрексат і природні фолати конкурують за ферментполіглутамілсинтетазу, високий рівень внутрішньоклітинного метотрексатупризводить до інтенсифікації синтезу поліглутамату метотрексату і посиленню цитотоксичної дії препарату.
Термінальний періоднапів виведення метотрексату становить приблизно 3-10 годин у пацієнтів, які лікуються від псоріазу, ревматоїдного артриту або отримують антинеопластичнутерапію низькими дозами препарату (<30 мг/м2). Метотрексатекскретується переважно нирками (кількість виведеного із сечею метотрексату залежить від дози і шляху введення). З жовчю виводиться менш ніж 10% дози. Існують припущення щодо ентерогепатичної рециркуляції метотрексату.
Показання для застосування.
Гостра лімфоцитарналейкемія (підтримуюча терапія).
Активнийревматоїдний артрит у дорослих.
Поширений хронічний псоріаз, особливо у старих людей та інвалідів, у разі неефективності традиційної терапії.
Спосіб застосування та дози.
Таблетки ковтають не розжовуючи, за годину до або через 1,5-2 години після їди.
Гостралімфоцитарна лейкемія.Метотрексат можна приймати перорально в дозах до 30 мг/м2. Вищі дозислід вводити парентерально. Для підтримуючого лікування гострої лімфоцитарноїлейкемії у дітей метотрексат застосовується перорально в дозі 20 мг/м2один раз на тиждень і, окрім того, вводиться внутрішньо венно та інтратекальнодля профілактики ураження ЦНС.
Псоріаз. Рекомендована початкова доза – 7,5 мг натиждень одноразово або у вигляді розділених доз (2,5 мг ´ 3 з інтервалами 12 годин).
Ревматоїднийартрит. Початкова доза –7,5 мг один раз на тиждень.
І при псоріазі, іпри ревмтоїдному артриті терапевтичний ефект звичайно відмічається вже через 6тижнів, після чого стан пацієнтів продовжує поліпшуватися ще 12 і більше тижнів. Якщо через 6-8 тижнів терапії ознак поліпшення, а також ознак токсичних ефектів немає, дози можна поступово збільшувати на 2,5 мг на тиждень.
Звичайно оптимальна тижнева доза знаходиться у межах 7,5-16 мг, але вона не повинна перевищувати 20мг. Якщо ефекту немає після 8 тижнів лікування у максимальній дозі, метотрексатмає бути відмінений. Після досягнення терапевтичного ефекту дози препарат умають бути знижені до найнижчого можливого рівня.
Оптимальна тривалість терапії метотрексатом поки що не визначена, однак попередні дані свідчать про збереження початкового ефекту щонайменше протягом 2 років у разі прийняття підтримуючих доз. Після припинення лікування метотрексатом симптоми хвороби можуть повертатися через 3-6 тижнів.
Побічна дія.
Найбільш частими побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є виразковий стоматит, лейкопенія, нудота і шлункові розлади. Дуже рідко спостерігаються анафілактичні реакції на метотрексат. Також можливі подразнення очей, нездужання, легка стомлюваність, пропасниця, запаморочення, втрата лібідо/імпотенція і зниження опору інфекціям. У цілому, частота й інтенсивність побічних ефектів зростають при збільшенні доз.
Побічні явища можна класифікувати таким чином:
Поширені (>1/100) Загального характеру Головний біль, запаморочення
  ГематологічніЛейкопенія
  ГастроентерологічніНудота, блювання, стоматит, діарея, анорексія
  ДерматологічніАлопеція
  ПечінковіЗначне підвищення рівнів печінкових ферментів
  ІншіАктивізація супутніх інфекційних процесів
Менш поширеніГематологічні Носові кровотечі, тромбоцит опенія
  ДерматологічніСвербіж, кропив'янка
  ЛегеневіЛегеневий фіброз, пневмоніт
  УрогенітальніВагінальні виразки
Поодинокі випадкиЗагального характеру Імпотенція
(<1/1000) ЦНСДепресія, сплутаність свідомості
  Інші Зниження лібідо, оперізувальний лишай
Дерматологічні ефекти. Можливіеритематозні висипання, свербіж, кропив'янка, світлочутливість, зміни пігментації шкіри, алопеція, екхимоз, телеангіектазія, вугри, фурункульоз. При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатом псоріатичніураження можуть посилюватися. Є повідомлення про утворення виразок на шкірі ухворих на псоріаз, а також про " феномен повернення" у хворих із ураженнями шкіри, спричиненими іонізуючою або сонячною радіацією.
Зафіксовані поодинокі випадки синдрому Стівенса–Джонсона і епідермального некролізу.
Система кровотворення. Пригнічення кісткового мозку найчастіше виявляється у вигляді лейкопенії, хоча можливі йтромбоцит опенія та анемія або їх комбінації. Наслідком можуть бути інфекції, сепсис або різні кровотечі. Є повідомлення про випадки гіпогамаглобулінемії.
Шлунково-кишковий тракт. Можливі запалення слизових оболонок (найчастіше стоматит, хоча можливі гінгівіт, фарингіт інавіть ентерит, виразки кишечнику і кровотечі). В поодиноких випадках дія метотрексатуна слизові оболонки шлунково-кишкового тракту може призводити до мальабсорбції або токсичного мегаколону. Також можливі нудота, анорексія, блювання і (або) діарея.
Печінка. Часто спостерігається оборотне підвищення рівнів трансаміназ. Після прийому метотрексату, особливо тривалого, можливе значне підвищення рівнів печінкових ферментів, гостра атрофія печінки, некроз, жировий метаморфоз, перитонеальний фіброз або цироз з можливими летальними наслідками.
Урогенітальнасистема. При лікуванні метотрексатом (звичайно у високих дозах) може розвинутися ниркова недостатність і уремія. Також можливі вагініт, вагінальні виразки, цистит, гематурія і нефропатія.
Дихальна система. Зрідка розвивається гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт (який часто супроводжується еозинофілією), іноді з летальними наслідками. Також є повідомлення про гострий набряк легенів після перорального та інтрате кальногозастосування метотрексату. Зафіксовані поодинокі випадки легеневого фіброзу.
При лікуванніревматоїдного артриту метотрексат у будь-який момент може спричинити потенційно серйозні легеневі захворювання. При появі симптомів побічної дії на органи дихання (особливо сухого, непродуктивного кашлю) може бути доцільним призупинити терапію і ретельно дослідити стан хворого.
Центральна нервова система. Можливі головний біль, сонливість, неясність зору. При терапії низькими дозамиметотрексату іноді також відмічаються невеликі транзиторні порушення когнітивних функцій, мінливість настрою і незвичні відчуття в зоні черепу.
Є повідомлення про можливий зв'язок між лікуванням метотрексатом і остеопорозом, аномальною (звичайно " мегалобластною") морфологією еритроцитів, розвитком клінічного діабету, іншими метаболічними змінами, а також раптовою смертю.
Канцерогенність, мутагенність і вплив на фертильність.
Експерименти показали, що метотрексат може спричиняти хромосомні пошкодження в соматичних клітинах тварин і клітинах кісткового мозку людини, однак ці ефекти єтранзиторними і оборотними. Ймовірно, що при лікуванні метотрексатомзбільшується ризик розвитку неопластичних захворювань (лімфом, звичайно оборотних), однак для остаточних висновків з цього приводу інформації недостатньо. Метотрексат може знижувати фертильність, спричиняти олігоспермію, порушення менструальної функції і аменорею у жінок. Ці ефекти звичайно є оборотними і зникають після припинення терапії.
Окрім того, метотрексат є ембріотоксичним, абортогенним і тератогенним. Тому пацієнтів дітородного віку слід інформувати про можливий вплив метотрексату на репродуктивну функцію.
Протипоказання.
Вагітність ілактація.
Значні порушення функції печінки, зокрема фіброз, цироз, гепатит.
Значні порушення функції нирок.
Патологічні зміни крові, зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцит опенія, анемія.
Активні інфекційні захворювання, СНІД.
Гіпер чутливість дометотрексату.
Поганий загальний стан здоров'я.
Передозування.
Антидотом, який нейтралізує гостру токсичну дію метотрексату на систему кровотворення, є фолінат (лейковорин) кальцію. Він може застосовуватися перорально, внутрішньом'язово і внутрішньо венно (шляхом ін'єкції та інфузій). У разі випадкового передозуванняметотрексату фолінат кальцію вводиться не пізніше, ніж через годину в дозі, рівній або вищій за дозу метотрексату. Потім вводяться ще декілька доз, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10–7моль. У разі передозування метотрексату також можуть статися необхідними переливання крові та гемодіаліз.
Особливості застосування.
Лікування метотрексатоммає здійснюватися під наглядом кваліфікованих лікарів-онкологів, дерматологів або ревматологів, які мають досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів.
Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю у разі пригнічення функції кісткового мозку, ниркової недостатності, пептичної виразки, виразкового коліту, виразкового стоматиту, діареї, поганого загального стану, а також при лікуванні маленьких дітей і літніх людей.
За наявності плеврального ексудату або асциту перед лікуванням метотрексатом вони мають бути дреновані. Якщо це неможливо, терапія метотрексатом не повинна призначатися.
При появі симптомів шлунково-кишкової токсичності, звичайно це спочатку стоматит, лікуванняметотрексатом має бути припинено. У разі продовження терапії можливігеморагічний ентерит та перфорація кишечнику, що є загрозою для життя пацієнта.
Перед початком лікування метотрексатом або перед повторними курсами необхідно провести обстеження пацієнта, оцінити функції нирок та печінки, визначити кількість формених елементів крові та порівняти їх з минулими показниками. Пацієнти, які лікуються метотрексатом, мають знаходитися під ретельним наглядом, щоб припояві ознак токсичних ефектів або побічних реакцій можна було негайно вжити необхідних заходів.
Під час лікуванняметотрексатом необхідно регулярно робити такі лабораторні аналізи: повний аналіз крові, аналіз сечі, функціональні ниркові тести і функціональні печінкові тести. При лікуванні високими дозами також необхідно визначати концентрацію метотрексату в плазмі.
Особливу увагу слід приділяти ознакам гепатотоксичності, які можуть виявлятися за відсутності суттєвих змін у результатах печінкових тестів. Лікування метотрексатом слід припинити (або не починати, якщо це має місце спочатку) у разі будь-яких відхилень у результатах печінкових проб або біопсії печінки. Відповідні показники звичайно повертаються до норми протягом двох тижнів, після чого за рішенням лікаря терапія метотрексатом може бути продовжена.
Коли доцільно виконувати біопсію печінки у пацієнтів з ревматоїдним артритом (після досягнення якої кумулятивної дози або після якої тривалості терапії), поки що не визначено.
У літературних джерелах описані випадки плевролегеневих уражень у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Лікарі повинні звертати особливу увагу на симптоми побічної дії метотрексату на дихальну систему і рекомендувати пацієнтам негайно звертатися до лікаря у разікашлю або задишки.
Метотрексат може раптово спричинити пригнічення функції кісткового мозку, навіть при відносно безпечних дозах. При значному зменшенні кількості лейкоцитів або тромбоцитів терапія метотрексатом має бути негайно призупинена і призначене відповідне підтримуюче лікування.
Вагітність ілактація
Експерименти виявилитератогенну дію метотрексату. Тому його не рекомендується призначати жінкам дітородного віку, якщо тільки користь від застосування препарату не переважає можливий ризик. Якщо метотрексат призначається під час вагітності або якщо пацієнтки вагітніють під час терапії, їх слід попереджати щодо можливої шкодидля плоду.
Метотрексатвиводиться з материнським молоком, тому годування груддю під час лікуванняметотрексатом має бути припинене.
Якщо один з партнерів приймає метотрексат, обидва партнери повинні користуватисяконтрацептивними засобами протягом усього періоду лікування і щонайменше тримісяці після закінчення терапії.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Залежно від індивідуальної чутливості, препарат може негативно впливати на здатність до керування транспортними засобами та механізмами.
Взаємодія зіншими лікарськими засобами.
Препарат має певнуімуносупресивну активність, тому при вакцинації під час терапії метотрексатомімунна відповідь може бути слабшою. Окрім того, застосування живих вакцин може спричинювати тяжкі антигенні реакції.
Зв'язаний з білкамиметотрексат може витіснятися саліцилатами, сульфонамідами, дифенілгідантоїнами, тетрациклінами, хлорамфеніколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом і барбітуратами. При підвищенні концентрації в плазмі незв'язаного метотрексатуможуть посилюватися токсичні ефекти.
Метотрексатвиводиться шляхом активної ниркової секреції і може взаємодіяти з іншими препаратами, які екскретуються тим же шляхом. У результаті концентраціяметотрексату в плазмі може збільшуватися.
У разі одночасного застосування з пробенецидом дози метотрексату необхідно знижувати.
Вінка-алкалоїди можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглутаматівметотрексату.
Під час лікуванняметотрексатом слід уникати застосування інших нефро- і гепатотоксичнихлікарських засобів та не вживати алкоголю.
Вітамінні комплекси і препарати заліза, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на метотрексат.
Не стероїдніпротизапальні засоби можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату і посилювати токсичні ефекти.
У поодиноких випадках застосування антагоністів фолатів (триметоприм, сульфаметоксазол) підчас терапії метотрексатом може спричинювати гостру панцитопенію.
При одночасному застосуванні етретінату і метотрексату концентрація останнього в плазмі кровіможе підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит.
Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі не вище 25 °C у темному, недоступному для дітей місці.
Термін придатності – 3 роки.

Написати відгук