Норвір (Рітонавір) 100 мг, 30 таблеток

НОРВІР (NORVIR)
 

Склад:
діюча речовина: 1 таблетка містить 100 мг ритонавіру;
допоміжні речовини: коповідон, сорбітанлаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, кальцію гідрофосфат безводний, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, гідроксипропілцелюлоза, тальк, полісорбат.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТС J05A E03.
Клінічні характеристики.
Показання.
У складі комбінованої терапії з іншими антиретровірусними засобами для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів (дорослих і дітей віком від 2 років).
Протипоказання.
Гіперчутливість до діючої або до будь-якої з допоміжних речовин.
У разі застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача іншого інгібітору протеази необхідно брати до уваги протипоказання до застосування цього інгібітору протеази, зазначені в інструкції для медичного застосування.
Ритонавір не слід застосовувати пацієнтам з некомпенсованими захворюваннями печінки ні як фармакокінетичний підсилювач, ні як антиретровірусний засіб.
Дослідження in vitro та in vivo показали, що ритонавір – потужний інгібітор біотрансформацій, медіаторами яких виступають ізоферменти CYP3A і CYP2D6. Якщо інше не передбачено окремо, одночасно з ритонавіром протипоказано  застосовувати нижченаведені препарати. Протипоказання ґрунтується на потенційній здатності ритонавіру пригнічувати метаболізм застосовуваних разом із ним препаратів, посилюючи тим самим їхню дію і підвищуючи ризик розвитку клінічно значимих побічних ефектів.
Ферменто-модифікуюча дія ритонавіру може бути дозозалежною. Для деяких препаратів протипоказання можуть мати більшу значимість у тому випадку, коли ритонавір застосовують як антиретровірусний засіб, ніж коли його застосовують як фармакокінетичний підсилювач (наприклад рифабутин і вориконазол).

Спосіб застосування та дози.
Призначення Норвіру повинен здійснювати лікар з достатнім досвідом лікування ВІЛ- інфекції.
Норвір, таблетки вкриті плівковою оболонкою, приймають перорально під час їди.
Норвір, таблетки вкриті плівковою оболонкою, ковтають цілими, не розжовуючи, не розламуючи і не подрібнюючи.
Дозування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача
У разі застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами протеази слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування  інгібітору протеази, що призначається одночасно з ритонавіром.
Одночасне застосування з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем рекомендоване для нижчезазначених інгібіторів протеази у вказаних дозах.
Дорослі.
Ампренавір 600 мг двічі на день з ритонавіром 100 мг двічі на день
Атазанавір 300 мг 1 раз на день з ритонавіром 100 мг 1 раз на день
Фосампренавір 700 мг двічі на день з ритонавіром 100 мг двічі на день
Лопінавір у складі комбінованого з ритонавіром препарату (лопінавір/ритонавір) 400 мг/100 мг або 800 мг/200 мг
Саквінавір 1000 мг двічі на день з ритонавіром 100 мг двічі на день
Типранавір 500 мг двічі на день з ритонавіром 200 мг двічі на день
Дарунавір 600 мг мг двічі на день з ритонавіром 100 мг двічі на день для пацієнтів, які отримували раніше антиретровірусну терапію (АРТ)
Дарунавір 800 мг 1 раз на день з ритонавіром 100 мг 1 раз на день для пацієнтів, які раніше не отримували АРТ
Діти.  Ритонавір рекомендований до застосування дітям віком від 2 років і старших. Дозування визначають згідно з інструкцією для медичного застосування інгібітору протеази, що рекомендований для одночасного застосування з ритонавіром. Норвір не рекомендований до застосування дітям віком до 2 років через недостатність даних щодо безпеки й ефективності препарату для даної групи пацієнтів.
Пацієнти з нирковою недостатністю.  Оскільки ритонавір метаболізується головним чином у печінці, препарат можна з обережністю застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю, беручи до уваги конкретний інгібітор протеази, з яким ритонавір призначено як фармакокінетичний підсилювач. Загалом, оскільки нирковий кліренс ритонавіру незначний, зниження загального кліренсу у пацієнтів з нирковою недостатністю малоймовірне. Перед застосуванням ритонавіру пацієнтам з нирковою недостатністю лікарю слід ознайомитися з інформацією щодо дозування, викладеною в інструкції для медичного застосування  інгібітору протеази, що призначається одночасно з ритонавіром.
Пацієнти з печінковою недостатністю.  Ритонавір не варто застосовувати як фармакокінетичний підсилювач пацієнтам з декомпенсованими захворюваннями печінки. За відсутності досліджень фармакокінетики у пацієнтів зі стабільною тяжкою печінковою недостатністю (ступінь С за шкалою Чайлд П’ю) без декомпенсації ритонавір як фармакокінетичний підсилювач слід застосовувати з особливою обережністю, оскільки можливе підвищення концентрації призначеного в комбінації інгібітору протеази. Особливості застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача пацієнтам з печінковою недостатністю залежать від інгібітору протеази, призначеного для одночасного прийому. Слід ознайомитися з інформацією щодо дозування в інструкції для медичного застосування  інгібітору протеази, що призначається одночасно з ритонавіром.
Дозування ритонавіру як антиретровірусного засобу
Дорослі. Рекомендована пероральна доза препарату Норвір, таблетки вкриті плівковою оболонкою, - 600 мг (6 таблеток) двічі на день (сумарна денна доза – 1200 мг).
Поступове збільшення дози ритонавіру на початку курсу може сприяти кращій переносимості препарату. Лікування слід починати з дози 300 мг (3 таблетки) двічі на день протягом 3 днів, а потім поступово збільшувати на 100 мг (1 таблетка) двічі на день упродовж не більше 14 днів до 600 мг двічі на день. Ритонавір у дозі 300 мг двічі на добу не слід призначати довше 3 днів.
Діти (віком 2 роки і старші). Рекомендована педіатрична доза Норвіру – 350 мг /м² перорально двічі на день, але не більше 600 мг двічі на день. Прийом Норвіру слід починати з 250 мг/м² і збільшувати по 50 мг/м² двічі на день з інтервалом 2-3 дні.
Норвір не рекомендований для застосування дітям віком до 2 років через недостатність даних щодо безпечності й ефективності препарату для даної групи пацієнтів.
Пацієнти з нирковою недостатністю. На даний момент специфічні дані щодо застосування препарату даній групі пацієнтів відсутні, відтак немає й особливих рекомендацій стосовно дозування. Нирковий кліренс ритонавіру незначний, тому зниження загального кліренсу у пацієнтів з нирковою недостатністю малоймовірне. Оскільки ритонавір має високий ступінь зв’язування з білками, малоймовірно, що суттєве виведення препарату при гемодіалізі або перитонеальному діалізі можливе.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Ритонавір головним чином метаболізується і виводиться через печінку. За даними фармакокінетичних досліджень, корегування дози пацієнтам з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості не потрібне. Ритонавір не рекомендовано застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.
Літні пацієнти.  За даними фармакокінетичних досліджень, дози для літніх пацієнтів не потребують корегування.
Побічні реакції.
Ритонавір, дозований як фармакокінетичний підсилювач
При застосуванні ритонавіру з іншими інгібіторами протеази дивись повну інструкцію  для медичного застосування інгібітору протеази, включаючи інформацію про побічні реакції.
Ритонавір, дозований як  антиретровірусний засіб
Побічні реакції, про які повідомлялося під час клінічних дослідженнь та з постмаркетингового досвіду, що спостерігалися у дорослих
Найбільш частими побічними реакціями у пацієнтів, які отримують ритонавір окремо або в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, були розлади з боку шлунково-кишкового тракту (у тому числі діарея, нудота, блювання, болі у верхній та нижній частині живота), неврологічні порушення (включаючи парестезію та парестезію слизової оболонки ротової порожнини), втома/астенія.
Побічні реакції представлено за органами та системами органів та за частотою виникнення: дуже часті – більше 10 %, часті – 1-10 %, нечасті – 0,1-1 %, поодинокі – 0,01-0,1 %, рідкісні – менше 0,01 %.
Порушення обміну речовин, метаболізму

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Порушення з боку імунної системи

Неврологічні розлади

Порушення з боку органів зору

Кардіальні  розлади

Судинні розлади

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Шлунково-кишкові розлади

Розлади гепатобіліарної системи

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини

Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Розлади з боку сечовидільної системи

Розлади з боку репродуктивної системи

Загальні розлади

Лабораторні дослідження

У пацієнтів, які отримують ритонавір окремо або в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, спостерігалися підвищення печінкових трансаміназ у п'ять разів вище верхньої межі або норми, клінічні прояви гепатиту і жовтяниця.
У пацієнтів з ВІЛ  комбінована антиретровірусна терапія була пов'язана з перерозподілом жирової тканини (ліподистрофія), включаючи втрату периферичного і лицьового підшкірного жиру, збільшення внутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофію молочної залози і накопичення дорсоцервікального жиру (бичачий горб).
Комбінована антиретровірусна терапія була пов'язана з метаболічними порушеннями, такими  як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) можуть виникнути запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції.
Панкреатит спостерігався у пацієнтів, які отримують терапію ритонавіром, у тому числі у тих, у кого розвинулась гіпертригліцеридемія. Інколи спостерігались смертельні випадки. У пацієнтів із прогресуючою стадією ВІЛ існує ризик підвищеня рівня тригліцеридів і розвитку панкреатиту.
Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику з прогресуючою стадією ВІЛ-захворювання або при тривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Частота цих випадків невідома.
Передозування.
Досвід гострого передозування ритонавіру у людини досить обмежений. Під час клінічних досліджень один пацієнт приймав 1500 мг ритонавіру на добу протягом двох днів, після чого  повідомив про парестезію, яка припинилася після зменшення дози. Повідомлялося про  випадок ниркової недостатності з еозинофілією.
Ознаки токсичності, що спостерігалися у тварин (миші та щурі), включали зниження активності, атаксію, диспное та тремор.
Спеціального антидоту при передозуванні ритонавіру немає. Лікування передозування повинно передбачати загальні підтримуючі заходи, що включають моніторинг життєво важливих функцій та спостереження за клінічним станом пацієнта. Зважаючи на розчинність препарату та можливість трансінтестинальної елімінації, до лікування передозування слід  включати промивання шлунка та застосування активованого вугілля. Оскільки ритонавір активно метаболізується печінкою та інтенсивно зв’язується з білками, діаліз навряд чи буде корисним для виведення значної кількості препарату.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Ритонавір застосували обмеженій кількості вагітних жінок (> 800); невеликій кількості жінок (< 300) - під час першого триместру вагітності. Отримані дані значною мірою стосуються застосування ритонавіру в комбінованій терапії та застосування ритонавіру не в терапевтичних, а в знижених дозах як фармакокінетичного підсилювача для інших інгібіторів протеази.  Ці дані свідчать про відсутність збільшення кількості вроджених вад порівнянно з кількістю, яка спостерігалася в системах моніторингу вроджених вад у  популяції. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив на  репродуктивну функцію. Застосування Норвіру під час вагітності можливе за умови, якщо користь переважає ризик для плода.
Ритонавір негативно взаємодіє з пероральними контрацептивами. У зв’язку із цим під час лікування слід обрати альтернативний, ефективний та безпечний метод контрацепції.
Невідомо, чи потрапляє ритонавір у грудне молоко. Під час досліджень на тваринах екскрецію в молоко не вимірювали, проте дослідження на щурах продемонстрували деякий вплив на розвиток малят під час лактації, схожий із такими при виділенні ритонавіру в молоко тварин даного виду. ВІЛ інфіковані жінки ні за яких обставин не повинні годувати своїх дітей груддю з метою  уникнення передачі інфекції.
Діти.
Норвір рекомендований до застосування дітям віком від 2 років і старших. Норвір не рекомендований до застосування дітям віком до 2 років через недостатність даних щодо безпеки й ефективності препарату для даної групи пацієнтів.
Особливості застосування.
Ритонавір не забезпечує повного одужання від ВІЛ-1 чи СНІДу. У пацієнтів, які отримують ритонавір або іншу антиретровірусну терапію, можуть продовжувати розвиватися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції.
Пацієнтів слід попередити, що проходження антиретровірусної терапії не виключає ризику передачі ВІЛ іншим людям через кров або під час сексуального контакту. То ж і надалі слід вживати запобіжних заходів.
У разі застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншим інгібітором протеази слід брати до уваги усі деталі особливостей і застережень щодо застосування цього інгібітору протеази, задля чого ретельно вивчити інструкцію для медичного застосування даного препарату.
Ритонавір, дозований як  антиретровірусний засіб або фармакокінетичний підсилювач
Пацієнти з хронічною діареєю або мальабсорбцією. У випадку розвитку діареї  рекомендоване додаткове обстеження. Відносно висока частота виникнення діареї на тлі лікування ритонавіром може позначитися на рівні всмоктування й на ефективності (через неналежне дотримання режиму терапії) ритонавіру або супутніх лікарських засобів. Нестримне блювання і/або діарея тяжкої форми, обумовлені прийомом ритонавіру, можуть також позначитися на функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю бажано проводити регулярний контроль функції нирок.
Гемофілія. Повідомлялося про підвищену кровоточивість, включаючи спонтанні шкірні гематоми й гемартрози, у хворих на гемофілію типів А й В, які проходять лікування інгібіторами протеази. Деякі пацієнти отримували додатково фактор VIII. Якщо лікування інгібіторами протеази припиняли, у більш ніж половині зазначених випадків його продовжили або починали знову. Причинно-наслідковий зв’язок встановлено, хоча механізм його дії досі не з’ясований. Зрештою, хворих на гемофілію слід попереджати про можливість підвищення кровоточивості.
Цукровий діабет і гіперглікемія. Повідомлялося про випадки вперше діагностованого цукрового діабету, гіперглікемії та загострення наявного цукрового діабету на тлі лікування інгібіторами протеази. У деяких з них гіперглікемія була тяжкою і супроводжувалася кетоацидозом. Значна частина таких пацієнтів мала обтяжливі стани, що потребували медикаментозної терапії, пов’язаної з розвитком цукрового діабету або гіперглікемією.
Ліподистрофія. Комбінована антиретровірусна терапія пов’язана із ВІЛ-асоційованим перерозподілом жирових тканин (ліподистрофія). Віддалені наслідки цього явища наразі невідомі. Дані про механізм його формування неповні. Наразі припускають існування зв'язку між вісцеральним ліпоматозом і інгібітором протеази, ліпоатрофією й нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ). Підвищений ризик розвитку ліподистрофії пов'язаний з індивідуальними факторами, такими як літній вік, та медикаментозними факторами, такими як довша тривалість антиретровірусної терапії та пов’язані з цим порушення метаболізму. Під час клінічного огляду слід звертати увагу на ознаки жирового перерозподілу. Слід також зважати на показники ліпідів у сироватці й глюкози в крові натще. Відхилення показників ліпідів потребують прийнятого у клінічній практиці лікування.
Панкреатит. У випадку розвитку клінічних симптомів (нудота, блювання, абдомінальні болі) або відхилень лабораторних показників (підвищення рівня ліпази або амілази у сироватці), які нагадують клінічну картину панкреатиту, цей діагноз слід брати до уваги. Пацієнтів, у яких з’явилися зазначені симптоми й ознаки, необхідно обстежити і, в разі підтвердження діагнозу панкреатит, лікування Норвіром припинити.
Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою формою імунодефіциту на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) можуть розвиватися запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні патогени й спричинювати тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Як правило, такі реакції трапляються впродовж перших кількох тижнів або місяців на початку КАРТ. Приклади таких реакції – цитомегаловірусний ретиніт, генералізована і/або осередкова мікобактеріальна інфекція, пневмоцистна пневмонія, спричинена Pneumoneus Jiroveci. За будь-яких симптомів запалення необхідно провести обстеження і, в разі потреби, розпочати відповідне лікування.  
Захворювання печінки. Ритонавір не слід застосовувати пацієнтам з некомпенсованими захворюваннями печінки. У пацієнтів з хронічною тяжкою печінковою недостатністю (ступінь С за шкалою Чайлд-П’ю) без декомпенсації, пацієнтів із хронічним гепатитом В або С, які отримують антиретровірусну терапію, суттєво зростає ризик розвитку тяжких і потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У випадку проведення паралельної антивірусної терапії гепатиту В або С необхідно брати до уваги відповідну інформацію щодо лікарських препаратів, які застосовують.
У пацієнтів з наявними порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, спостерігають підвищення частоти порушень функції печінки під час антиретровірусної терапії. Тому вони мають перебувати під наглядом відповідно до стандартної практики. За будь-яких ознак прогресування захворювання печінки у пацієнтів даної групи, необхідно прийняти рішення щодо переривання або відміни лікування.
Захворювання нирок. Оскільки нирковий кліренс ритонавіру незначний, зниження загального кліренсу у пацієнтів з нирковою недостатністю малоймовірне. Дозування для пацієнтів з нирковою недостатністю необхідно узгодити з інструкцією для медичного застосування  призначеного для одночасного прийому інгібітор у протеази.
Остеонекроз. Незважаючи на припущення щодо багатофакторної етіології (включаючи прийом кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), повідомляли про випадки остеонекрозу у пацієнтів із запущеною ВІЛ-інфекцією і/або на тлі тривалої комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Пацієнтів слід поінформувати про необхідність негайно звертатися до лікаря в разі виникнення болю в суглобах, відчуття скутості або обмеження рухливості.
Подовження інтервалу PR. Як показали дослідження за участю дорослих здорових добровольців, ритонавір у деяких випадках здатний спричиняти помірне безсимптомне подовження інтервалу PR. Повідомлялося про поодинокі випадки атріоветрикулярної блокади 2-го або 3-го ступеня у пацієнтів з наявним структурним захворюванням серця і відхиленнями провідної системи в анамнезі або у пацієнтів, які паралельно отримували препарати, здатні подовжувати інтервал PR (наприклад верапаміл або атазанавір). Таким пацієнтам Норвір слід застосовувати з особливою обережністю.
Взаємодії з іншими лікарськими засобами
Ритонавір як антиретровірусний засіб
Якщо ритонавір застосовують як антиретровірусний засіб, слід зважати на низку застережень і запобіжних заходів. Застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача в дозах 100 мг і 200 мг не передбачає дотримання аналогічних застережень і запобіжних заходів. Під час застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача необхідно брати до уваги повну інформацію щодо застережень і запобіжних заходів для призначеного з ним інгібітору протеази. Таким чином, для з’ясування можливості застосування нижченаведених даних звертаються до інструкції для медичного застосування  лікарського засобу конкретного інгібітору протеази.
Інгібітори фосфодіестерази. Пацієнтам, які отримують ритонавір, призначати силденафіл, тадалафіл або варденафіл для лікування еректильної дисфункції слід з особливою обережністю. Вважають, що паралельний прийом ритонавіру з даними препаратами суттєво підвищує концентрацію останніх і може спричинити пов’язані з ними побічні реакції, такі як артеріальна гіпотензія і більш тривала ерекція. При легеневій артеріальній гіпертензії одночасний прийом силденафілу й ритонавіру протипоказаний.
Інгібітори ГМГ-КоА редуктази.  Метаболізм інгібіторів редуктази (симвастатину і ловастатину) великою мірою залежить від ізоферменту CYP3A, тому, зважаючи на підвищений ризик розвитку міопатії аж до рабдоміолізу, одночасний прийом ритонавіру із симвастатином або ловастатином не рекомендований. Також з обережністю призначають або розглядають можливість зниження дози, якщо лікування ритонавіром здійснюється паралельно з прийомом аторвастатину, який меншою мірою метаболізується CYP3A. Виведення розувастатину не залежить від CYP3A, але під час паралельного застосування з ритонавіром повідомлялося про зростання експозиції розувастатину. Механізм цієї взаємодії не з’ясований, але гіпотетично причиною може бути пригнічення переносника. У разі застосування паралельно з ритонавіром слід призначати нижчі дози аторвастатину і розувастатину. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від CYP3A, тому очікуваних взаємодій з ритонавіром не відзначають. За необхідності лікування інгібіторами  редуктази  рекомендується обирати правастатин або флувастатин.
Дигоксин. З особливою обережністю слід призначати ритонавір пацієнтам, які приймають дигоксин, оскільки вважають, що одночасне застосування препаратів, імовірно, спричиняє підвищення концентрації дигоксину. З часом підвищена концентрація дигоксину зменшується.
Пацієнтам, які вже приймають дигоксин, на час терапії ритонавіром рекомендовано зменшити дозу дигоксину до половини звичної дози і впродовж кількох тижнів після початку сукупного прийому ритонавіру й дигоксину перебувати під ретельним наглядом лікарів.
Пацієнтам, які вже приймають ритонавір, рекомендовано починати застосування дигоксину з іще більш поступового введення, ніж звичайно. У той же час концентрації дигоксину слід контролювати ще ретельніше, ніж звичайно, зі своєчасним корегуванням дози в разі необхідності, спираючись на клінічні дані, електрокардіографічні показники та рівень дигоксину.
Етиніл естрадіол.  Під час застосування бар’єрних та інших негормональних методів контрацепції слід зважати на те, що прийом ритонавіру в терапевтичних або нижчих дозах паралельно з контрацептивами, які містять естрадіол, може послаблювати дію останніх і змінювати профіль маткової кровотечі.
Глюкокортикоїди. Не рекомендується одночасне застосування ритонавіру із флютиказоном або іншими кортикостероїдами, які метаболізуються ферментною системою CYP3A4, за винятком випадків, коли потенційна користь від лікування переважає ризик системної дії кортикостероїдів (включаючи синдром Кушинга й адренальну супресію).
Тразодон. З особливою обережністю ритонавір призначають пацієнтам, які отримують тразодон. Тразодон – субстрат CYP3A4, тому припускають, що паралельне застосування ритонавіру підвищує концентрації тразодону. Під час дослідження взаємодії разових доз препаратів за участю здорових добровольців було зафіксовано побічні реакції – нудоту, запаморочення, артеріальну гіпотензію і синкопе.
Ритонавір у дозуванні фармакокінетичного підсилювача
Профіль взаємодій інгібіторів ВІЛ-протеази, які застосовують разом із малими дозами ритонавіру, повністю залежить від конкретного інгібітора, призначеного для одночасного застосування.
Описи механізмів і потенційних механізмів, які впливають на профіль взаємодій інгібіторів протеаз, подано в інструкції для медичного застосування підсилюваного інгібітора протеази.
Саквінавір. Не слід перевищувати дозу ритонавіру 100 мг двічі на день. З’ясувалося, що зростання дози ритонавіру збільшує частоту виникнення побічних реакцій. Одночасний прийом саквінавіру й ритонавіру спричинював тяжкі побічні ефекти, переважно діабетичний кетоацидоз і порушення функції печінки, особливо у пацієнтів з наявними захворюваннями печінки.                                                      
Саквінавір/ритонавір не слід призначати разом із рифампіцином через ризик розвитку тяжкої гепатотоксичності (яка проявляється підвищенням рівня печінкових трансаміназ) у разі прийому усіх трьох препаратів.  
Типранавір. Із прийомом даного препарату в комбінації з 200 мг ритонавіру пов'язані повідомлення про клінічний гепатит і печінкову декомпенсацію, включаючи кілька летальних випадків. Підвищеної уваги потребують пацієнти з коінфекцією, хронічним гепатитом В або С, оскільки ризик гепатотоксичності у них значно вищий.
Необхідно застосовувати дози ритонавіру, нижчі за 200 мг, двічі на день, оскільки вищі дози можуть впливати на профіль безпечності даної комбінації препаратів.
Фосампренавір. Клінічної оцінки комбінованого застосування фосампренавіру з ритонавіром у дозах, вищих за 100 мг, двічі на день не проводили. Збільшення дози ритонавіру не рекомендується, оскільки це може впливати на профіль безпечності даної комбінації.
Атазанавір. Комбіноване застосування атазанавіру з ритонавіром у дозах, вищих за 100 мг, 1 раз на день клінічно не оцінювали. Підвищення дози ритонавіру може змінити профіль безпечності атазанавіру (вплив на кардіосистему, гіпербілірубінемія), тому є небажаним. Лише у випадку, коли атазанавір і ритонавір застосовують паралельно з ефавіренцем, можна розглядати можливість підвищення дози ритонавіру до 200 мг 1 раз на день. Лікування за зазначеним режимом потрібно проводити під постійним клінічним наглядом. Для більш детальної інформації необхідно звернутися до інструкції для медичного застосування препарату Реятаз.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Досліджень щодо здатності ритонавіру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами не проводили. Оскільки сонливість та запаморочення є відомими побічними реакціями при застосуванні ритонавіру, це необхідно врахувати під час керування автотранспортом або роботі з механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб
Ритонавір має високий ступінь подібності з деякими ізоформами цитохрому P450 (CYP) і може пригнічувати окислення з інтенсивністю такого порядку: CYP3A4 > CYP2D6. Застосування Норвіру в комбінації з препаратами, які метаболізуються головним чином ізоферментом CYP3A, може спричинити підвищення плазмової концентрації цих лікарських засобів, а відповідно, посилення і подовження їхнього терапевтичного ефекту і побічних реакцій. Для окремих лікарських засобів (наприклад альпразоламу) ефект пригнічення ритонавіру відносно до CYP3A4 може з часом послаблюватися. Ритонавір також має високий ступінь подібності з P‑глікопротеїном, а отже, здатен пригнічувати цей переносник. Пригнічення ритонавіром (з або без інших інгібіторів протеази) активності Р-gp може з часом послаблюватися (наприклад, відносно до дигоксину і фексофенадину – див. таблицю «взаємодія ритонавіру з неантиретровірусними лікарськими засобами»). Ритонавір може індукувати глюкуронізацію і окислення ізоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19, а значить, стимулювати біотрансформації деяких лікарських засобів, які проходять відповідні шляхи метаболізму. Це може спричинити зниження системної експозиції даних препаратів і зниження або скорочення терапевтичного ефекту.  
Важлива інформація щодо взаємодій лікарських засобів з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем міститься в інструкції для медичного застосування призначеного для супутнього застосування інгібітору протеази.
Лікарські засоби, які впливають на концентрацію ритонавіру
Концентрацію ритонавіру в сироватці крові може знижувати одночасний прийом рослинних препаратів, які містять звіробій дірчастий (Hypericum perforatum).  Це обумовлено індукцією ферментів, які беруть участь у метаболізмі препарату. Рослинні препарати, які містять звіробій, не можна застосовувати паралельно з ритонавіром. Якщо пацієнт уже отримує звіробій, прийом припиняють і, якщо можливо, визначають рівень вірусного інфікування. Після припинення прийому звіробою концентрація ритонавіру може збільшуватися, в результаті чого дози потребують корегування. Індукуючий ефект звіробою триває щонайменше ще 2 тижні після припинення лікування фітопрепаратом.
На рівень концентрації ритонавіру в сироватці крові можуть також впливати такі лікарські засоби, як делавірдин, ефавіренц, фенітоїн і римфапіцин. Дані взаємодії описані в поданих нижче таблицях.
Лікарські засоби, на які впливає застосування ритонавіру
Взаємодія ритонавіру з інгібіторами протеази,  антиретровірусними препаратами та іншими неантиретровірусними препаратами зазначена в таблиці наведеній нижче.

Під час комбінованої терапії ритонавіром із дизопірамідом, мексилетином або нефазадоном повідомлялося про побічні реакції з боку серцево-судинної системи та ЦНС. Можливість медикаментозної взаємодії не виключається.
Оскільки ритонавір добре зв’язується з білками, слід врахувати можливість виникнення підвищеної  терапевтичної та токсичної дії через витіснення супутніх препаратів зі зв’язку з білками.
Ритонавір, дозований як фармакокінетичний підсилювач
Важлива інформація щодо взаємодії лікарських препаратів із ритонавіром, який застосовують як фармакокінетичний підсилювач, міститься в інструкції для медичного застосування інгібітору протеази.
Інгібітори протонної помпи  та антагоністи H2-рецепторів. Інгібітори протонної помпи  та антагоністи H2-рецепторів (наприклад омепразол або ранітидин) можуть знижувати концентрацію супутніх інгібіторів протеази. Для детальної інформації щодо впливу одночасного застосування засобів, які знижують кислотність, звертайтесь до інструкції для медичного застосування нгібітору протеази. Грунтуючись на дослідженні медикаментозної взаємодії із застосуванням інгібіторів протеази, підсилених ритонавіром (лопінавір/ритонавір, атазанавір), одночасне застосування омепразолу або ранітидину незначною мірою змінили ефективність ритонавіру, який застосовують як фармакокінетичний підсилювач, не дивлячись на незначні зміни в дії препарату (приблизно 6-18 %).
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор  ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартилпротеаз для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag-pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-частинок, нездатних ініціювати нові цикли інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість з ВІЛ-протеазою і низьку інгібіторну активність проти людських аспартил–протеаз.
Противірусна активність in vitro.
Дані, одержані in vitro, показують, що ритонавір активний проти всіх штамів ВІЛ, випробуваних у різних трансформованих та первинних клітинних лініях людини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro реплікацію вірусу на 50 і 90 %, становить приблизно 0,02 та 0,11 мкмоль відповідно. Аналогічну дію було виявлено як із AЗT-чутливими, так і з АЗТ-резистентними штамами ВІЛ. Дослідження, в яких вимірювалась пряма клітинна токсичність ритонавіру в різних клітинних лініях, не виявили прямої клітинної токсичності при концентраціях до 25 мкмоль з підсумковим терапевтичним індексом в умовах in vitro не менше 1000.
Резистентність.
Ритонавіррезистентні ізоляти ВІЛ-1 були відібрані in vitro. Резистентні ізоляти мали знижену чутливість до ритонавіру, а аналіз генотипу показав, що ця резистентність обумовлена в основному специфічними амінокислотними замісниками у ВІЛ-1 протеазі в кодонах 84 (lle до Val), 82 (Val до Phe), 71 (Ala до Val) та 46 (Met до lle). За змінами фенотипу та генотипу в ізолятах ВІЛ від обраних пацієнтів, яких лікували ритонавіром, проводилося спостереження у фазах І/ІІ випробувань. Серійні аналізи фенотипу та генотипу показали, що чутливість до ритонавіру зменшувалась визначено та поступово. Початкові мутації відбувались у позиції 82 (Vаl до Ala/Phe), 54 (lle до Val), 71 (Ala до Val/Thr) та 36 (lle до Leu) з подальшими комбінаціями мутацій у додаткових п’яти  специфічних позиціях амінокислот. Ізольовані in vitro штами вірусу без змін у кодоні 82 не мали зниженої чутливості  до ритонавіру. Мутація 82, імовірно, була необхідною, але недостатньою для надання фенотипічної резистентності. Фенотипічна резистентність була визначена як зниження чутливості вірусу in vitro в 5 і більше разів порівняно з базовою лінією. Клінічну значимість фенотипічних та генотипічних змін, пов’язаних із терапією ритонавіром, не було встановлено.
Перехресна резистентність.
Можливість перехресної ВІЛ-резистентності серед інгібіторів протеаз не була повністю досліджена. Тому невідомо, який вплив матиме терапія ритонавіром на активність інгібіторів протеаз, введених одночасно або пізніше. Серійні ізоляти ВІЛ, отримані від шести пацієнтів під час терапії ритонавіром, показали зниження чутливості до ритонавіру in vitro, але не продемонстрували одночасного зниження чутливості до саквінавіру in vitro порівняно з відповідними вихідними ізолятами. Однак ізоляти від двох пацієнтів показали знижену чутливість до ритонавіру in vitro (у 8 разів). Ізоляти від 5 пацієнтів також були випробувані на перехресну чутливість до ампенавіру та нелфінавіру; ізоляти від двох пацієнтів мали зниження чутливості до нелфінавіру (в 12 – 14 разів), але не до ампенавіру.
Перехресна чутливість між ритонавіром та інгібіторами зворотної транскриптази є малоймовірною, оскільки ці ферменти мають різне призначення. Один ZDV резистентний ізолят ВІЧ in vitro залишався повністю чутливим до ритонавіру.
Фармакокінетика.
При фармакокінетичному дослідженні з разовою дозою у ВІЛ-позитивних чоловіків натще були досягнуті високі концентрації препарату, які підтримувались кілька годин після перорального застосування 100 мг, 200 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг або 1000 мг ритонавіру. Площа під кривою концентрація-час (AUC) становила від 3,92 до 123 мг/год/мл відповідно, а максимальна концентрація (Сmax) – від 0,416 до 12,7 мкг/мл. Фармакокінетика ритонавіру була дозозалежною; повідомляють про надпропорційне підвищення AUC та Сmax при збільшенні дози. Час до створення максимальної концентрації (Тmax) залишався постійним при збільшенні дози – приблизно три години.  Середній нирковий  кліренс  становив  менше 0,1 л/год і був відносно постійним у даному діапазоні доз.
Після прийому разової дози 600 мг без голодування 100 мг (n = 57) в м’якій желатиновій капсулі та пероральному розчині (n = 18) мали місце середні значення AUC становили 121,7 +/- 53,8 мкг/год/мл та 129,0 +/- 39,3 мкг/год/мл відповідно. Після прийому разової дози 100 мг ритонавіру в таблетках разом з їжею концентрації ритонавіру в плазмі відповідали таким при застосуванні препарату в капсулах з їжею. Прівнянно з умовами при голодуванні ступінь всмоктування ритонавіру з капсул був на 12 % вищий, ніж при застосуванні з їжею. При застосуванні препарату у формі розчину в умовах голодування пікова концентрація ритонавіру підвищувалась на 28 % порівняно з такою за умов без голодування. Їжа дещо знижує біодоступність таблеток ритонавіру. Прийом  одноразової дози 100 мг ритонавіру в таблетках із середньожирною (587 ккал, 31% калорій з жиру) або дуже жирною (907 ккал, 52% калорій з жиру) їжею супроводжується зниженням AUC і Сmax ритонавіру на 20 – 23 %.
Фармакокінетика ритонавіру при багаторазовому застосуванні була досліджена у ВІЛ-позитивних дорослих добровольців без голодування. Після кількаразових доз накопичення ритонавіру відбувається дещо менше, ніж прогнозувалось на базі разової дози, завдяки часу та дозозалежному збільшенню очікуваного кліренсу (Cl/F). Спостерігалось, що сумарні концентрації ритонавіру з часом знижувались, можливо, внаслідок індукції ферментів, однак, імовірно, стабілізувалися в кінці другого тижня. При стабільному стані й дозі 600 мг/добу спостерігались значення Сmax та Сзаг 11,2 і 3,7 мкг/мл відповідно. Період напіврозпаду ритонавіру становив приблизно від трьох до п’яти годин. Очікуваний кліренс при стаціонарному стані пацієнтів, які одержували 600 мг/добу, становив у середньому 8,8 +/- 3,2 л/год.
Клінічно важливі розбіжності між AUC та Сmax у чоловіків та жінок не спостерігались. Фармакодинамічні параметри ритонавіру не були статистично вірогідно пов’язані з масою тіла або знежиреною масою тіла.
Очікуваний об’єм розподілу (VB/F) ритонавіру становить приблизно 0,41+/-0,25 л/кг після однієї дози 600 мг. Було відзначено, що зв’язування ритонавіру з білками плазми людини становить приблизно 98-99 %. Ритонавір зв’язується як із людським альфа1-кислим протеїном (AAG), так і з людським сироватковим альбуміном (HSA) із порівнюваною активністю. Загальне зв’язування з білками плазми є постійним в діапазоні концентрацій від 1 до 100 мкг/мл.
Дослідження розподілу в тканинах із 14С-ритонавіром у щурів показали, що печінка, надниркові залози, підшлункова залоза, нирки та щитовидна залоза містять найвищу концентрацію ритонавіру. Співвідношення тканини/плазма, яке становило в лімфатичних вузлах щурів  приблизно одиницю, наводить на думку, що ритонавір розподіляється в лімфатичні тканини. Проникнення ритонавіру в головний мозок є мінімальним.
Було відзначено, що ритонавір широко метаболізується системою печінкового цитохрому Р450, переважно ізоферментом CYP3A і меншою мірою – CYP2D6. Досліди на тваринах, а також in vitro з мікросомами печінки людини показали, що метаболізм ритонавіру є переважно оксидативним. У людини було ідентифіковано 5 метаболітів ритонавіру. Головним метаболітом є оксидативний метаболіт ізопропілтіазол (М-2), антивірусна активність якого подібна до активності вихідної лікарської речовини. Однак AUC метаболіту М-2 становила приблизно 3 % від AUC вихідної лікарської речовини.
Дослідження з радіоактивно позначеним ритонавіром показали, що елімінація ритонавіру у людини відбувається переважно через гепатобіліарну систему; приблизно 86 % радіаційної мітки були знайдені в калі. В ході цих дослідженнь було встановлено, що елімінація  нирками не є основним шляхом виведення ритонавіру.
Оцінка фармакокінетики при стабільному стані проводилась у 37 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 2 до 14 років, які отримували дози від 250 мг/м2 два рази на добу до 400 мг/м2 два рази на добу. Незалежно від дози, очікуваний пероральний кліренс ритонавіру при стабільному стані був у дітей приблизно в 1,5-1,7 раза швидший, ніж у дорослих. Концентрації ритонавіру, отримані у дітей при дозах від 350 до 400 мг/м2 два рази на добу, були подібними до концентрацій, які утворювались у дорослих при дозі 600 мг (приблизно 330 мг/м2) два рази на добу. При призначенні ритонавіру дітям віком до 2 років у дозі 350 або 450 мг/м2 два рази на добу були отримані нижчезазначені дані щодо концентрації ритонавіру. Не було доведено більшої експозиції ритонавіру при застосуванні 450 мг/м2 ритонавіру два рази на добу у порівнянно з 350 мг/ м2 два рази на добу. Сmin була дещо нижчою за Сmin у дорослих при прийомі ритонавіру 600 мг два рази на добу. Після прийому ритонавіру 350 або 450 мг/м2 2 рази на добу у дітей віком до 2 років AUC та Сmin були приблизно на 16 % та 60 % відповідно нижчими, ніж у дорослих пацієнтів при призначенні дози 600 мг 2 рази на добу.
Ефекти на електрокардіограмі. Інтервал QTcF був оцінений у рандомізованому, а плацебо-контрольованому дослідженні і в дослідженні з порівнянням (моксифлоксацин 400 мг один раз на добу) за участі 45 здорових дорослих добровольців, за 10 параметрами з інтервалом 12 годин на третій день. Максимальні середні (95 % верхньої довірчої межі) відмінності QTcF від плацебо для дози ритонавіру 400 мг два рази на добу становили 5,5 (7,6) мсек. Вплив на 3 день був приблизно в 1,5 раза вищий, ніж той, що спостерігався при стійкому прийомі 600 мг ритонавіру 2 рази на добу. При цьому в жодному випадку не спостерігалося збільшення QTcF > 60 мсек щодо базового рівня або інтервалу QTcF, який перевищував клінічно потенційно значущий поріг 500 мсек.
Помірне подовження інтервалу PR також було відмічене у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір у такому ж дослідженні, на третій день. Максимальний інтервал PR становив 252 мсек, не спостерігалося серцевого блоку 2 або 3 ступеня (див. Особливості застосування).
Ниркова недостатність
Дотепер немає достатніх даних щодо цієї категорії пацієнтів. Проте оскільки ритонавір значною мірою зв’язується з білками, малоймовірно, що ритонавір буде значно виводитися з організму за допомогою гемодіалізу та перитонеального діалізу.
Печінкова недостатність
У 6 ВІЧ інфікованих пацієнтів з легкою печінковою недостатністю, які отримували ритонавір 400 мг два рази на добу, експозиція ритонавіру була подібною до такої в  контрольній групі, в якій отримували ритонавір 500 мг два рази на добу. Ці результати вказують, що при легкій печінковій недостатності немає необхідності у зміні дози. Немає адекватних фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. Зв’язування з білками у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки статистично достовірно не змінюється.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: білі або практично білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням логотипу компанії та «NK» з одного боку.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ° С.
Упаковка. По 30 або 60 таблеток у пластиковому флаконі, по 1 флакону упакований в картонній коробці.

Написати відгук