Келікс (Caelyx) конц. д/р-ну д/інф. 2мг фл. 10 мл, № 1

КЕЛИКС (CAELYX)
 

Загальна характеристика:
міжнародна назва: doxorubicin;
основні фізико-хімічні властивості: червоного кольору напівпрозора суспензія;
склад: 1 мл суспензії містить 2 мг доксорубіцинугідро хлориду пегільованного ліпосомального, що еквівалентно 1,87 мгдоксорубіцину;
допоміжні речовини: фосфатидилхолін, МПЕГ-ДСФЕ, холестерин, амонію сульфат, гістидин, сахароза, хлористоводнева кислота, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Антрацикліни і споріднені сполуки. Код АТС L01D B01.
Фармакологічні властивості. Келикс – це доксорубіцину гідро хлорид, інкапсульований у ліпосоми з поверхнево приєднаним метоксиполі етиленгліколем (МПЕГ). Цей процес, відомий як пегіляція, захищає ліпосоми від детекціїмононуклеарною фагоцитарною системою, що збільшує час циркуляції препарату вкрові.
Фармакодинаміка. Активним інгредієнтом препарату є доксорубіцину гідро хлорид, цитотоксичний антрацикліновийантибіотик, який отримують із Streptomyces peucetius var. caesius. Точний механізм протипухлинної дії доксорубіцину невідомий. Вважають, що за більшість цитотоксичних ефектів відповідає інгібування синтезу ДНК, РНК та білка. Можливо, це є наслідком проникнення антрацикліну між суміжними парами основ подвійної спіралі ДНК, що перешкоджає їхньому розгортанню для реплікації.
Фармакокінетика. Келикс є пегільованоюліпосомальною композицією доксорубіцину гідро хлориду з тривалим часом циркуляції. Пегільовані ліпосоми містять поверхнево-прищеплені сегменти гідрофільного полімеру метоксиполі етиленгліколю (МПЕГ). Ці лінійні МПЕГ-групи відходять від поверхні ліпосом, створюючи захисне покриття, яке послаблює взаємодію між ліпідною двошаровою мембраною та компонентами плазми. Це дозволяєліпосомам препарату циркулювати у кровотоці тривалий період часу. Пегільованіліпосоми досить малі (середній діаметр приблизно 100 нм) для інтактного проходження (екстравазації) крізь ушкоджені кров’яні судини, що живлять пухлину. Результати експерементальних досліджень свідчать про пенетраціюпегільованих ліпосом через кровоносні судини та їх накопичення в пухлині. Пегільовані ліпосоми мають також мало проникну ліпідну матрицю та внутрішню систему водного буфера, які разом утримують доксорубіцину гідро хлоридінкапсульованим під час перебування ліпосоми у циркуляції.
Фармакокінетика Келиксу у плазмі для людини істотно відрізняється від описаних у літературі даних для стандартних композиційдоксорубіцину гідро хлориду. При нижчих дозах (10 – 20 мг/м2) Келиксвиявляє лінійну фармакокінетику, при більш високих дозах (10 – 60 мг/м2)– нелінійну. Стандартний доксорубіцину гідро хлорид має значний розподіл утканинах (об’єм розподілу: 700 – 1100 л/м2) та швидкий кліренс (24 –73 л/г/м2). На відміну від нього фармакокінетичний профіль Келиксувказує на те, що він знаходиться переважно в об’ємі судинної рідини і щокліренс доксорубіцину з крові залежить від ліпосомального носія. Доксорубіцинстає біодоступним після транссудації ліпосом та їх потрапляння в тканини.
При фармакокінетичних дослідженнях установ лено, щосередня величина системного кліренсу Келиксу у діапазоні доз від 10 до 60 мг/м2становила 0,030 л/год/м2 (діапазон 0,008 – 0,152 л/год/м2), а рівноважний об’єм розподілу – 1,93 л/м2 (діапазон 0,96 – 3,85 л/м2), що наближається до величини об’єму плазми. Період напів виведення змінювався умежах 24 –231 год. при середньому значенні 73,9 год.
При еквівалентних дозах концентрація у плазмі та величина площі під кривою (AUC) для Келиксу, представленого переважнопегільованим ліпосомальним доксорубіцину гідро хлоридом (який становить від 90 % до 95 % виміряного доксорубіцину), значно вищі за показники, одержані для стандартних (непегільованих неліпосомальних) композицій доксорубіцинугідро хлориду.
Показання для застосування. Келикс показаний:
як моно терапія у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, в тому числі у разі існування підвищеного ризику з боку серцево-судинної системи; метастатичний рак молочної залози ужінок при наявності показань до терапії антрациклінами; метастатичний рак молочної залози у жінок при неефективності терапії таксанами;
для лікування прогресуючого раку яєчника у жінок, коли хіміотерапія першої лінії на основі сполук платини виявилася неефективною;
для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші (СК) у пацієнтів з низьким рівнем CD4 (< 200 CD4 лімфоцитів/мм3) та поширеною слизово-шкірною або вісцеральною формою хвороби.
Келикс може бути застосований як засіб першої лінії системної хіміотерапії або як засіб другої лінії хіміотерапії у пацієнтів, хворих на СНІД-СК, у яких хвороба прогресувала під час проведення терапії, абоу пацієнтів, для яких неприйнятна попередня комбінована системна хіміотерапія, що включала принаймні два з таких агентів: алкалоїд барвінку, блеоміцин та стандартний доксорубіцин (або інший антрациклін).
Спосіб застосування та дози. Келикс слід вводити тількипід наглядом кваліфікованого онколога, який має досвід введення цитотоксичних агентів.
Келикс виявляє унікальніфармакокінетичні властивості і не повинен застосовуватися взаємозамінно зіншими композиціями доксорубіцину гідро хлориду.
Рак молочної залози/рак яєчників:
Келикс вводиться внутрішньо венно у дозі 50 мг/м2площі тіла пацієнта одноразово кожні 4 тижні доти, доки це дозволяє стабілізувати перебіг хвороби і пацієнт переносить лікування.
Для доз < 90 мг: розвести Келикс у 250 мл 5 % розчину глюкози для інфузії.
Для доз => 90 мг: розвести Келикс у 500 мл 5 % розчину глюкози для інфузії.
Щоб звести до мінімуму ризик реакції на інфузію, початкова доза вводиться зі швидкістю не більше 1 мг/хв. Якщо реакції наінфузію не спостерігається, наступні інфузії препарату можуть здійснюватися протягом 60 хвилин.
Для пацієнтів, у яких спостерігається реакція наінфузію, методика інфузії має бути модифікована таким чином:
5 % загальної дози вводиться інфузією повільно протягом перших 15 хвилин. Якщо реакції немає, то у наступні 15 хвилин швидкість інфузії може бути подвоєна. Якщо реакції немає, інфузія може бути завершена протягом наступної години при загальному часі інфузії 90 хвилин.
СНІД-асоційована Саркома Капоші:
Келикс вводиться внутрішньо венно у дозі 20 мг/м2площі тіла пацієнта кожні два-три тижні. Слід уникати інтервалів, коротших за 10 днів, оскільки в таких випадках не можна запобігти накопиченню лікарського засобу та підвищенню токсичності. Для досягнення терапевтичного ефекту рекомендується курс лікування пацієнтів протягом двох-трьох місяців. Лікування продовжується при необхідності підтримання терапевтичного ефекту.
Дозу Келикса розводять у 250 мл 5 % розчину глюкози для інфузії і вводять шляхом внутрішньо венної інфузії протягом 30 хвилин.
Побічна дія. Най поширенішим небажаним явищем при лікуванніКеликсом раку молочної залози/яєчників (50 мг/м2 кожні 4тижні) є долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ). Загальна частота виявлених випадків ДПЕ становить 44,0 – 46,1 %. У більшості випадків ці явища були слабкими, про тяжкі випадки (ступінь ІІІ) повідомлялося для 17 – 19,5 %. Частота загрозливих для життя (ступінь IV) випадків становила < 1 %. ІнколиДПЕ може спричиняти остаточне припинення курсу лікування (3,7 – 7,0 %). ДПЕхарактеризується болючим плямистим шкірним висипом червоного кольору. У пацієнтів, у яких це явище виникає, воно звичайно спостерігається післядвох-трьох циклів лікування. Поліпшення стану звичайно відбувається протягом одного-двох тижнів, а у деяких випадках може потребувати до 4 тижнів або більшедля повного усунення симптомів. Стоматит/запалення слизової оболонки та нудотатакож звичайно спостерігаються у популяціях пацієнтів з раком молочної залози/яєчників, тоді як най поширенішим побічним явищем за програмою СНІД-СК (20 мг/м2 кожні 2 тижні) є пригнічення функції кісткового мозку (див. СНІД-СК).
Пацієнти з раком молочної залози. Під час клінічних випробувань при лікуванні пацієнтів з пізніми стадіями раку молочної залози, які раніше не отримували хіміотерапію при метастатичній хворобі, Келиксом у дозі 50 мг/м2 кожні 4 тижні абодоксорубіцином в дозі 60 мг/м2 кожні 3 тижні про наступні загальні небажані явища частіше повідомлялося при застосуванні доксорубіцину, ніж Келиксу: нудота (53 % проти 37 %; ступінь III/IV 5 % проти 3 %), блювання (31 % проти 19 %; ступінь III/IV 4 % проти менше ніж 1 %), будь-яка алопеція (66 % проти 20 %), виражена алопеція (54 % проти 7 %) та нейтропенія (10 % проти 4 %; ступінь III/IV 8 % проти 2 %).
Запалення слизової оболонки (23 % проти 13 %; ступінь III/IV 4 % проти 2 %) та стоматит (22 % проти 15 %; ступінь III/IV 5% проти 2 %) частіше спостерігалися при застосуванні Келиксу, ніждоксорубіцину. Середня тривалість симптоматики най поширеніших тяжких небажаних явищ (ступінь III/IV) для обох груп становила 30 днів або менше.
Небажані явища, про які повідомлялося у => 5 % пацієнтів при лікуванні Келиксом, були такі: астенія, еритема, відчуття втоми, гарячка, слабкість, ураження слизової оболонки, болі у кістках, болі у животі, анорексія, запор, діарея, диспепсія, виразки у порожнині рота, нудота, стоматит, блювання, лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцит опенія, парестезія, сонливість, фарингіт, алопеція, сухість шкіри, долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), аномальна пігментація, висип на шкірі, знебарвлення шкіри.
Анемія, лейкопенія та тромбоцит опенія спостерігалися у пацієнтів, що отримували Келикс, з частотою 5 %, 2 % та 1 %, відповідно. Частота загрозливих для життя (ступінь IV) гематологічних ефектів була < 1,0%, а сепсис спостерігався у 1% пацієнтів. Підтримуюча терапія фактором ростуабо підтримуюча трансфузія була необхідною 5,1 % та 5,5 % пацієнтам відповідно.
Клінічно значущі зміни лабораторних показників (ступінь ІІІ та ІV) були нечастими: підвищення рівня загального білірубіну, аспартатамінотрансфер ази (АСТ) та аланін амінотрансфер ази (AЛT) спостерігалися у 2,4 %, 1,6 % та < 1 % пацієнтів відповідно. Не було виявлено випадків клінічно значущого підвищення креатині ну сироватки.
Небажаними явищами, що спостерігалися у 1 % – 5 % пацієнтів з раком молочної залози при лікуванні Келиксом, і про які раніше не повідомлялося при клінічних випробуваннях Келиксу, були такі: біль у грудях, судоми ніг, набряк, набряк ніг, периферична нейропатія, біль у роті, шлуночковааритмія, фолікуліт, біль у кістках, м’язово-скелетний біль, тромбоцит оз, відкриті ушкодження шкіри (негерпетичні), грибкова інфекція, носова кровотеча, інфекція верхніх дихальних шляхів, бульозний висип, дерматит, еритематознийвисип, дефекти нігтів, луската шкіра, сльозотеча та нечіткість зору.
Пацієнти з раком яєчників. Профіль небажаних явищ, які спостерігалися у => 5 % пацієнтів з раком яєчників, що отримувалиКеликс у дозі 50 мг/м2 під час клінічних випробувань,був подібний до такого у пацієнтів з раком молочної залози.
Пригнічення функції кісткового мозку було переважно слабким або помірним і піддавалося контролю. Най поширенішим гематологічним небажаним явищем була лейкопенія, потім анемія, нейтропенія та тромбоцит опенія (загрозлива для життя ступінь IV цих ефектів реєструвалася з частотою 1,6 %,0,4 %, 2,9 % 0,2 %, відповідно). Інколи спостерігався сепсис, асоційований з лейкопенією (< 1 %). Необхідність у проведенні підтримуючої терапії фактором росту виникала < 5 % пацієнтів, а підтримуючої трансфузії – приблизно у 15 % пацієнтів.
Небажаними явищами, що зустрічалися з частотою від 1% до 5%, були головний біль, алергічна реакція, озноб, інфекція, біль угрудях, біль у спині, нездужання, вазодилатація, серцево-судинні розлади, кандидоз слизової оболонки рота, виразки у порожнині рота, езофагіт, нудота таблювання, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт, гіпохромнаанемія, периферичний набряк, зниження маси тіла, зневоднення, кахексія, міалгія, запаморочення, безсоння, тривога, нейропатія, депресія, гіпертензія, задишка, посилення кашлю, везикулобульозний висип, свербіж, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, пітливість, акне, оперізуючий герпес, виразка шкіри, кон’юнктивіт, порушення смаку, інфекція сечовидільних шляхів, дизурія та вагініт.
Клінічно значущі зміни лабораторних показників включали підвищення рівнів загального білірубіну (звичайно у пацієнтів з метастазами у печінці) (5 %) та креатині ну сироватки (5%). Підвищення рівняаспартатамінотрансфер ази спостерігалося рідше (< 1 %).
Пацієнти з солідними пухлинами: у пацієнтів з солідними пухлинами (включаючи рак молочної залози і рак яєчників), які переважно отримували лікування в дозі 50 мг/м2 кожні 4 тижні, безпека та частота небажаних явищ порівняні з такими показниками для пацієнтів, які отримували лікування під час клінічних випробувань.
Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші (СНІД-СК): під час клінічних випробувань у пацієнтів зі СНІД-СК при лікуванніКеликсом у дозі 20 мг/м2 най поширенішим пов’язаним з препаратом небажаним ефектом, що спостерігався приблизно у половини пацієнтів, було пригнічення функції кісткового мозку.
Лейкопенія є най поширенішим небажаним ефектом, пов’язаним з препаратом Келикс у цій популяції; спостерігається такожнейтропенія, анемія та тромбоцит опенія. Ці ефекти можуть спостерігатися напочатку лікування. Гематологічна токсичність може потребувати зниження дози або припинення чи тимчасового припинення лікування. Необхідно тимчасово припинити курс лікування пацієнтів препаратом Келикс, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) < 1000/мм3 та/або кількість тромбоцитів < 50 000/мм3. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) <1000/мм3, то в наступних циклах для підтримки показників крові як супутня терапія може застосовуватися гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) абогранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (GM-CSF). Гематологічна токсичність для пацієнтів з раком яєчників менш тяжка, ніж для групи СНІД-СК.
Іншими частими (=> 5 %) небажаними явищами були нудота, астенія, алопеція, гарячка, діарея, інфузій-асоційовані реакції та стоматит.
Небажані явища з боку респіраторного тракту спостерігалися часто (=> 5 %) під час клінічних випробувань і могли бутипов’язані з опортуністичними інфекціями у пацієнтів зі СНІД. Опортуністичні інфекції спостерігаються у пацієнтів зі СК після застосування Келиксу і часто виникають у пацієнтів з ВІЛ-індукованою імунологічною недостатністю. Опортуністичні інфекції включали кандидоз, цитомегаловірус, простий герпес, пневмонію Pneumocystis carinii та мікобактерії аvium complex.
Іншими менш поширеними (< 5 %) небажаними явищами булидолонно-підошовна еритродизестезія, кандидоз слизової оболонки рота, нудота таблювання, зниження маси тіла, висип, виразки у порожнині рота, задишка, біль уживоті, реакції гіпер чутливості, включаючи анафілактичні реакції, вазодилатація, запаморочення, анорексія, глосит, запор, парестезія, ретиніт та сплутаність свідомості. Інколи повідомлялось про бульозний висип.
Клінічно значущі відхилення лабораторних показників, що спостерігалися часто (=> 5 %), включають підвищення лужної фосфатази; підвищення АСТ та білірубіну вважається асоційованим з основною хворобою, а нез препаратом Келикс. Зниження гемоглобіну та тромбоцитів зустрічалося рідше ніж< 5 %. Сепсис, пов’язаний з лейкопенією, спостерігався у поодиноких випадках (< 1 %). Деякі з цих відхилень можуть бути пов’язані з ВІЛ-інфікуванням, ане з Келиксом.
Всі пацієнти. У 10,8 % пацієнтів із солідними пухлинами під час лікування Келиксом був описаний розвиток інфузій-асоційованої реакції, яка визначалася такими проявами: алергічна реакція, анафілактична реакція, астма, набряк обличчя, гіпотензія, вазодилатація, кропив’янка, біль успині, біль у грудях, озноб, гарячка, гіпертензія, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, задишка, фарингіт, висип, свербіж, пітливість, реакція умісці ін’єкції та взаємодія з іншими лікарськими засобами. Інколи, у 2 % випадків, може бути необхідним повне припинення курсу лікування. Аналогічна частота реакцій на інфузію (11,6 %) та припинення курсу лікування (1,5 %) спостерігалися при лікуванні раку молочної залози. У пацієнтів зі СНІД-СКінфузія-асоційовані реакції характеризувалися гіперемією, задишкою, набряком обличчя, головним болем, ознобом, болем у спині, відчуттям стиснення у грудяхта горлі та/або гіпотензією і можуть очікуватися з частотою від 5% до 10%. Дужерідко повідомлялося про виникнення судом у зв’язку з ін фузійними реакціями. Увсіх пацієнтів інфузій-асоційованої реакції виникали переважно під час першоїінфузії. Тимчасове припинення інфузії звичайно усуває ці симптоми без додаткової терапії. Майже у всіх пацієнтів курс лікування Келиксом може бути поновлений після зникнення всіх симптомів без їх повторного виникнення. Реакціїна інфузію рідко виникають повторно після першого циклу лікування Келиксом.
У пацієнтів, які отримували лікування Келиксом, повідомлялося про розвиток мієлосупресії, асоційованої з анемією, тромбоцит опенією, лейкопенією та рідко – з нейтропенічною гарячкою.
Стоматит був описаний у пацієнтів, які отримували безперервні інфузії стандартного доксорубіцину гідро хлориду, і часто спостерігався у пацієнтів, які отримували Келикс. Це не перешкоджає завершенню курсу лікування пацієнтів і звичайно не потребує корекції дози, якщо тільки стоматит не впливає на здатність пацієнта вживати їжу. В такому разі може бути збільшений інтервал між дозами на 1-2 тижні чи зменшена доза.
Рекомендована доза Келиксу для пацієнтів зі СНІД-СКстановить 20 мг/м2 кожні два-три тижні. Кумулятивна доза (> 400мг/м2), при якій кардіо токсичність стала би проблемою для пацієнтів зі СНІД-СК, потребувала би більше 20 курсів терапії Келиксом протягом 40 – 60тижнів.
Так як і інші ДНК-ушкоджуючі протипухлинні агенти, у пацієнтів, які отримують комбінований курс лікування з доксорубіцином, можуть спостерігатися вторинні гострі мієлоїдні лейкемії та мієлодисплазії. Томубудь-який пацієнт, який отримує курс лікування доксорубіцином, має бути взятийпід гематологічний контроль.
Хоч випадки локального некрозу після транссудації спостерігаються дуже рідко, Келикс вважається подразнюючим агентом.
При введенні Келиксу зрідка відбувається відновлення шкірної реакції, спричиненої попередньою радіотерапією.
У пост маркетинговій практиці дуже рідко повідомлялося про розвиток серйозних шкірних реакцій, включаючи мультиформнуеритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.
Пацієнти з раковими пухлинами підлягають підвищеному ризику з розвитку тромбоемболій. У пацієнтів, які отримували лікуванняКеликсом, випадки тромбофлебіту та венозного тромбозу спостерігалися нечасто, включаючи рідкі випадки легеневої емболії.
Протипоказання. Підвищена чутливість до активного компонента або добудь-якого неактивного компонента препарату. Період годування груддю.
Келикс не застосовується для лікування саркомиКапоші, спричиненої ВІЛ-інфекцією, яка контролюється місцевою терапією або системною терапією a-інтерфероном.
Передозування. Симптоми гострого передозування: посилення токсичних ефектів – запалення слизових оболонок, лейкопенія та тромбоцит опенія.
Лікування гострого передозування при різкому пригніченні кісткового мозку полягає у госпіталізації хворого, призначенні антибіотиків, переливанні тромбоцитів і гранулоцитів та симптоматичному лікуванні запалення слизових оболонок.
Особливості застосування. Долонно-підошовнаеритродизестезія (ДПЕ). Для профілактики та лікування ДПЕ застосовують піридоксин у дозі 50 – 150 мг на добу та кортикостероїди, але ці види терапіїне досліджувалися у випробуваннях фази ІІІ. Інші напрями профілактики та лікування ДПЕ, які можуть бути розпочаті через 4 – 7 днів після початку лікування Келиксом, включають охолодження рук та ніг у холодній воді (занурення, ванни чи плавання), уникнення надлишкового тепла/гарячої води та утримання кінцівок без шкарпеток, рукавичок чи тісного взуття. Виявилося, щопрояви ДПЕ залежать від дози та схеми дозування і можуть бути зменшені шляхом збільшення інтервалу між введеннями препарату на 1 – 2 тижні або зменшенням дози. Однак ця реакція у деяких пацієнтів може бути тяжкою та виснажливою іможе потребувати припинення лікування.
Для всіх пацієнтів. Дослідження на тваринах свідчать, що введення доксорубіцину гідро хлориду у вигляді ліпосомальноїкомпозиції знижує можливість ушкоджень при транссудації. При виникненні будь-яких ознак чи симптомів транссудації (наприклад, печіння, еритема) необхідно негайно припинити інфузію і розпочати заново в іншу вену. Накладання льоду на місце транссудації приблизно на 30 хвилин може допомогти полегшити місцеву реакцію.
Якщо пацієнт виявляє ранні симптоми чи ознаки реакції на інфузію – слід негайно її припинити, ввести відповідний лікарський засіб для премедикації (антигістамінний препарат та/або швидкодіючий кортикостероїд) та відновити процедуру з меншою швидкістю.
Не слід вводити Келикс у вигляді болюсної ін’єкціїчи нерозведеного розчину. Рекомендується, щоб система для інфузії Келиксу була приєднана через бічний порт до внутрішньо венної інфузії 5 % глюкози для забезпечення додаткового розведення та зменшення ризику тромбозу таекстравазації. Інфузія може бути здійснена через периферичну вену. Не використовувати системи з вбудованими фільтрами. Келикс не повинен вводитисявнутрішньом’язово чи підшкірно.
Для боротьби з небажаними явищами, такими як ДПЕ, стоматит чи гематологічна токсичність, доза може бути зменшена чи введення її відкладене. Рекомендації щодо модифікації дози Келиксу внаслідок цих небажаних ефектів наведені далі у таблицях. Ступені токсичності, що наведені у таблицях, базуються на критеріях загальної токсичності згідно з рекомендаціямиНаціонального інституту раку (NCI-CTC).
Таблиці для ДПЕ (табл. 1) та стоматиту (табл. 2) містять схему для модифікацій дози при лікуванні раку молочної залози чияєчника (модифікація рекомендованого 4-тижневого циклу лікування); якщо ці токсичності виникають у пацієнтів зі СНІД-асоційованою СК, рекомендований 2-3-тижневий цикл лікування може бути модифікований в аналогічний спосіб.
Таблиця гематологічної токсичності (табл. 3) містить схему для модифікації доз при лікуванні лише пацієнтів з раком молочної залозиабо яєчника.
Рекомендації з модифікації дози

Кардіо токсичність. Всім пацієнтам, що отримують Келикс, рекомендується регулярно проходити частий ЕКГ-контроль. Транзиторні зміни ЕКГ, такі як сплощення Т-зубця, депресія сегмента ST та доброякісна аритмія не єобов’язковими показаннями для припинення терапії Келиксом. Однак зниження вольтажу комплексу QRS вважається більш показовою ознакою кардіотоксичності. При виникненні цієї зміни необхідно розглянути питання про проведенняендоміокардіальної біопсії, як найбільш специфічного тесту на антрацикліновеушкодження міокарда.
Більш специфічнішими методами оцінки та контролю функцій серця порівняно з ЕКГ є вимір фракції викиду лівого шлуночка методом електрокардіографії (ЕхоКГ) або багато вхідної ангіографії (MultigatedAngiography – MUGA). Ці методи повинні застосовуватися у плановому порядку перед початком терапії Келиксом і періодично повторюватись під час лікування. Оцінка функції лівого шлуночка вважається обов’язковою перед кожним додатковим введенням Келиксу, яке перевищує кумулятивну дозу 450 мг/м2 антрациклінупротягом життя.
Згадані вище оціночні тести та методи контролю серцевої діяльності під час антрациклінової терапії мають застосовуватися втакому порядку: контроль ЕКГ, вимірювання фракції викиду лівого шлуночка, ендоміокардіальна біопсія. Якщо результат тесту вказує на можливе серцеве ушкодження, пов’язане з курсом лікування Келиксом, слід провести ретельну оцінку співвідношення очікуваної користі від продовження застосування Келиксута ризику розвитку кардіотоксичності.
У пацієнтів з хворобою серця, що потребують лікування, Келикс слід застосовувати лише тоді, коли корисний ефект для пацієнта переважає ризик.
Необхідне спостереження за пацієнтами з порушенням функцій серця, які приймають Келикс.
За наявності підозри на кардіоміопатію, тобто якщо фракція викиду лівого шлуночка істотно зменшилася порівняно з відповідним значенням до початку лікування та/або фракція викиду лівого шлуночка менша прогностично релевантного значення (наприклад, 45 %), може бути розглянуте питання про проведення міокардіальної біопсії, а корисний ефект продовження терапії має бути ретельно порівняний з ризиком розвитку необоротного ушкодження серця.
Застійна серцева недостатність внаслідоккардіоміопатії може виникнути раптово, без попередніх змін на ЕКГ, а також може проявитися через декілька тижнів після припинення терапії.
Слід уважно спостерігати за пацієнтами, які отримували інші антрацикліни. Сумарна доза доксорубіцину гідро хлориду повинна також враховувати будь-яку попередню (або супутню) терапію кардіо токсичнимисполуками, такими як інші антрацикліни/антрахінони або, наприклад,5-фтор урацил. Кардіо токсичність може також виникнути при кумулятивних дозахантрацикліну нижче 450 мг/м2 у пацієнтів з попереднім опромінювання му зоні середостіння або у тих, хто отримує супутню терапію циклофосфамідом.
Профіль серцевої безпеки для схеми дозування, що рекомендована при раку як молочної залози, так і яєчника (50 мг/м2) є аналогічним такому у пацієнтів зі СНІД-СК (20 мг/м2).
Пригнічення функції кісткового мозку. Багато пацієнтів, які отримують курс лікування Келиксом, мають вихідну мієлосуперсіювнаслідок таких факторів, як ВІЛ-інфікування, або багаторазових курсів супутнього чи попереднього медикаментозного лікування, або пухлин із залученням кісткового мозку. Пригнічення функції кісткового мозку є дозо-обмежувальним небажаним ефектом у пацієнтів зі СНІД-СК. У зв’язку з можливим пригніченням кісткового мозку під час проведення терапії Келиксом необхідно частоконтролю вати картину периферичної крові і, як мінімум, перед кожним введенням препарату. Стійке тяжке пригнічення функції кісткового мозку може спричинитисуперінфекцію та кровотечу.
Під час клінічних випробувань у пацієнтів зі СНІД-СКпри порівнянні зі схемою лікування блеоміцином/вінкристином, опортуністичні інфекції виникали частіше під час лікування Келиксом. Пацієнти та лікарі повинні знати про їх високу частоту виникнення та вживати відповідних заходів.
Так само, як і при лікуванні іншими ДНК-ушкоджуючи мипротипухлинними агентами, у пацієнтів, які отримують комбіноване лікування здоксорубіцином, можуть спостерігатися вторинні гострі мієлоїдні лейкемії тамієлодисплазії. Тому, будь-який пацієнт, який отримує курс лікування доксорубіцином, має перебувати під гематологічним спостереженням.
Інфузій-асоційовані реакції. Серйозні та інколи загрозливі для життя інфузій-асоційовані реакції можуть виникнути протягом кількох хвилин після початку інфузії Келиксу (див. розділ “Побічна дія”). Тимчасове припинення інфузії звичайно усуває ці симптоми без додаткової терапії. Однак медикаментозні препарати для лікування цих симптомів (наприклад, антигістамінні препарати, кортикостероїди, адреналін та проти судомні засоби), атакож обладнання для невідкладного втручання мають бути напоготові для негайного використання. Для більшості пацієнтів курс лікування може бути відновлений після усунення всіх симптомів без повторного виникнення. Реакції наінфузію рідко виникають після першого циклу лікування. Щоб звести до мінімуму ризик реакцій на інфузію, початкова доза повинна вводитися зі швидкістю небільше 1 мг/хв.
Пацієнти із супутнім діабетом. Слід пам’ятати, щокожен флакон препарату Келикс містить сахарозу і що доза вводиться у 5 % (50мг/мл) розчину глюкози для інфузій.
Пацієнти з порушеною функцією печінки. Фармакокінетика препарату Келикс, визначена для невеликої кількості пацієнтів з підвищеним рівнем загального білірубіну, не відрізняється від фармакокінетики у пацієнтів з нормальним рівнем загального білірубіну; однак до одержання додаткових данихдоза Келиксу для пацієнтів з порушенням функцій печінки має бути зменшена наоснові досвіду програм клінічних випробувань для раку молочної залози таяєчнику таким чином: на початку курсу лікування, якщо показник білірубіну умежах 1,2-3,0 мг/дл, то першу дозу зменшують на 25 %. Якщо значення білірубіну>3,0 мг/дл, то першу дозу зменшують на 50 %. Якщо пацієнт переносить першудозу без підвищення рівня білірубіну чи печінкових ферментів у сироватці, тодоза для циклу 2 може бути збільшена до наступного рівня дози, тобто при зменшенні першої дози на 25 % для циклу 2 збільшують до повної дози; при зменшенні першої дози на 50 % збільшують для циклу 2 до 75 %. Якщо препарат добре переноситься, то для наступних циклів доза може бути збільшена до повної. Келикс може вводитися пацієнтам з метастазами у печінці при супутньому підвищенні рівня білірубіну та печінкових ферментів у 4 рази вище верхньої межінорми. Перед введенням препарату слід оцінити функцію печінки за допомогою стандартних клінічних лабораторних тестів, таких як визначення рівня AЛT/AСT, лужної фосфатази та білірубіна.
Пацієнти з порушеною функцією нирок. Оскільки доксорубіцин метаболізується печінкою і виводиться з жовчю, потреби у модифікації дози немає. Фармакокінетичні дані для популяції (у дослідженому інтервалі кліренсу креатині ну 30 – 156 мл/хв) демонструють, що кліренс Келиксу не залежить від функції нирок. Фармакокінетичні дані для пацієнтів з кліренсом креатині ну менше 30 мл/хв. відсутні.
Пацієнти зі СНІД-СК при спленектомії. Внаслідок відсутності досвіду застосування Келиксу у пацієнтів, які зазналиспленектомії, лікування препаратом не рекомендується.
Пацієнти дитячого віку. Обмежені дані збезпеки (I фаза клінічних випробувань) свідчать, що дози до 60 мг/м2добре переносилися дітьми, проте ефективність у пацієнтів молодше 18 років невстановлена.
Пацієнти літнього віку. Чинник віку у дослідженому діапазоні (21 – 75 років) істотно не впливає на фармакокінетику препарату Келикс.
Вагітність та лактація. Існує підозра, щодоксорубіцину гідро хлорид спричинює серйозні уроджені дефекти при введенні уперіод вагітності. Тому Келикс не повинен застосовуватися без очевидної потреби.
Слід рекомендувати жінкам дітородного віку уникати вагітності, поки вони або їхній партнер-чоловік приймають Келикс, та протягом шести місяців після припинення курсу лікування Келиксом.
Невідомо, чи виводиться Келикс з материнським молоком, тому внаслідок виникнення потенційних серйозних небажаних реакцій унемовлят, слід припинити грудне вигодовування до початку лікування Келиксом. Експерти у галузі охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам не годувати груддю немовлят за будь-яких умов, щоб уникнути перенесення ВІЛ.
Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами. Келикс не має чи має незначний впливна здатність керувати автомобілем і складними механізмами. Зрідка (< 5 %) при застосуванні Келиксу можуть відзначатися запаморочення та сонливість. Пацієнти при розвитку цих симптомів повинні уникати керування автомобілем та користування складною технікою.
Інструкції з використання, маніпулювання та утилізації. Не використовуйте матеріал з ознаками утворення осаду чибудь-якими іншими дисперсними частинками.
Будьте обережними при маніпулюванні розчином препарату Келикс. Необхідно користуватися рукавичками. При потраплянні Келиксуна шкіру чи слизову оболонку негайно ретельно промийте їх водою з милом. Маніпулювання препаратом Келикс та його утилізація повинні здійснюватись успосіб, аналогічний такому при роботі з іншими протипухлинними лікарськими засобами та відповідно до місцевих вимог.
Визначте дозу Келиксу, що має бути введена (наоснові рекомендованої дози та площі поверхні тіла пацієнта). Наберіть відповідний об’єм препарату Келикс у стерильний шприц. Слід суворо дотримуватися правил асептики, оскільки Келикс не містить консерванта чи бактеріостатичного агента. Перед введенням належна доза Келиксу має бути розведена у 5 % розчину глюкози для інфузій. Використання будь-яких інших розчинників, крім 5 % розчину глюкози для інфузії, або присутність будь-якихбактеріостатиків, таких як бензиловий спирт, може спричинити преципітацію препарату Келикс.
Взаємодія з іншими лікарськими зосабами. Досліджень взаємодії Келиксу з іншими лікарськими препаратами не проводились.
Слід бути обережним при сумісному застосуванні лікарських засобів, для яких відома взаємодія зі стандартним доксорубіцинугідро хлоридом. Келикс, як й інші композиції доксорубіцину гідро хлориду, може потенціювати токсичність протиракових препаратів. У пацієнтів із солідними пухлинами (включаючи рак молочної залози та рак яєчників), при супутньому прийомі циклофосфаміду чи таксанів, збільшення токсичності не спостерігалося. Повідомлялося про загострення циклофосфамід-індукованого геморагічного циститута посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину у пацієнтів зі СНІД на фоні застосування стандартного доксорубіцину гідро хлориду. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні будь-яких інших цитотоксичних агентів, особливо мієлотоксичних агентів.
Келикс не повинен змішуватися з іншими лікарськими препаратами, за винятком вказаних у розділі “Інструкції з використання, маніпулювання та утилізації”.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці притемпературі від 2 до 8°C. Не заморожувати. Термін придатності – 20 місяців.
Після відкриття упаковки та розведення 5% розчином глюкози для інфузій препарат зберігається протягом 24 год. при температурі від 2 до 8°C. Частково використані флакони мають бути знищені.

Написати відгук